Introduzione
Negli Stati Uniti, quando un produttore vuole creare una versione generica di un farmaco fuori brevetto, deve soddisfare diversi requisiti stabiliti dalla Food and Drug Administration (FDA1). Questi includono le fasi Q1, Q2 e Q3, dove Q1 dimostra che il nuovo farmaco contiene gli stessi componenti del farmaco di riferimento (RLD). Q2 dimostra che questi componenti hanno la stessa composizione e quantità ±5% e Q3 dimostra che hanno le stesse proprietà fisiche, come la dimensione delle particelle, la reologia, la forma polimorfica, ecc. La distribuzione granulometrica e la reologia devono corrispondere approssimativamente a quelle del farmaco innovatore originale (OID), poiché il tempo di assorbimento e le caratteristiche di una crema per uso topico sono strettamente correlate alle dimensioni delle particelle e alla reologia dei prodotti, dove smaller particelle e materiali a bassa viscosità consentono un assorbimento più rapido.
1 Questa nota applicativa non deve essere interpretata come una rappresentazione delle opinioni o delle politiche della FDA statunitense.
Caratterizzazione reologica
La caratterizzazione reologica comprende lo Sforzo di snervamentoLa tensione di snervamento è definita come la tensione al di sotto della quale non si verifica alcun flusso; letteralmente si comporta come un solido debole a riposo e come un liquido quando viene ceduto.sforzo di snervamento, la curva di flusso della viscosità e le proprietà viscoelastiche (misurazioni in modalità di oscillazione) per dimostrare che una nuova formulazione funzionerà all'incirca come l'OID. Nelle pagine seguenti verranno presentati diversi esempi di tali indagini. Anche altri test possono essere utili, ma non sono obbligatori, come la Stabilità termicaUn materiale è termicamente stabile se non si decompone sotto l'influenza della temperatura. Un modo per determinare la stabilità termica di una sostanza è quello di utilizzare un TGA (analizzatore termogravimetrico). stabilità termica (gelo-disgelo, clima caldo-freddo), come illustrato nella sezione C3, e il tempo di ricostruzione dopo il taglio. Queste prove possono essere eseguite anche con un reometro NETZSCH Kinexus e talvolta anche su un solo campione di carico.
Nelle pagine seguenti verranno presentati diversi esempi di tali indagini. Anche altre prove possono essere utili, ma non sono obbligatorie, come la Stabilità termicaUn materiale è termicamente stabile se non si decompone sotto l'influenza della temperatura. Un modo per determinare la stabilità termica di una sostanza è quello di utilizzare un TGA (analizzatore termogravimetrico). stabilità termica (gelo-disgelo, clima caldo-freddo), come illustrato nella sezione C3, e il tempo di ricostruzione dopo la tranciatura. Queste prove possono essere eseguite anche con un reometro NETZSCH Kinexus e talvolta anche su un solo campione di carico.
A1) Determinazione della tensione di snervamento nelle creme per uso topico
Introduzione
La Sforzo di snervamentoLa tensione di snervamento è definita come la tensione al di sotto della quale non si verifica alcun flusso; letteralmente si comporta come un solido debole a riposo e come un liquido quando viene ceduto.tensione di snervamento di un materiale è la sollecitazione necessaria per farlo scorrere e si riferisce alla sua consistenza a riposo, alla resistenza alla sedimentazione in magazzino e alla pressione necessaria per pompare o distribuire il materiale. Quando si applica una sollecitazione, un campione con una Sforzo di snervamentoLa tensione di snervamento è definita come la tensione al di sotto della quale non si verifica alcun flusso; letteralmente si comporta come un solido debole a riposo e come un liquido quando viene ceduto.tensione di snervamento si comporta inizialmente come un solido elastico. La viscosità istantanea sembra aumentare, poiché più si applica la sollecitazione al campione, più il campione resiste allo scorrimento. Quando si raggiunge la Sforzo di snervamentoLa tensione di snervamento è definita come la tensione al di sotto della quale non si verifica alcun flusso; letteralmente si comporta come un solido debole a riposo e come un liquido quando viene ceduto.tensione di snervamento, il campione inizia a fluire e la viscosità misurata diminuisce rapidamente. Il picco della curva di viscosità indica quindi la Sforzo di snervamentoLa tensione di snervamento è definita come la tensione al di sotto della quale non si verifica alcun flusso; letteralmente si comporta come un solido debole a riposo e come un liquido quando viene ceduto.tensione di snervamento del campione.
Interpretazione
Le condizioni per i risultati mostrati nella Figura 1 sono riassunte nella Tabella 1. Nella Figura 1, il campione A ha mostrato una Sforzo di snervamentoLa tensione di snervamento è definita come la tensione al di sotto della quale non si verifica alcun flusso; letteralmente si comporta come un solido debole a riposo e come un liquido quando viene ceduto.tensione di snervamento di 100 Pa e quindi resisterà al pompaggio o al flusso in misura leggermente maggiore rispetto al campione B, che ha mostrato una tensione di snervamento di 60 Pa.
Tabella 1: Condizioni di prova
| Campioni | Crema topica |
| Geometria | Sistema a cono o a piastra parallela da 40 mm con trappola per solventi |
| Temperatura | 25°C |
Sequenza utilizzata: Toolkit_V003 | 1 - 200 Pa, scala lineare verso l'alto |
| Tempo di rampa | 30 secondi |
Le creme per uso topico sono una miscela di olio e acqua come base. Vengono create con due procedimenti diversi, ma con gli stessi ingredienti. Un modo è chiamato emulsione olio-acqua e l'altro emulsione acqua-olio. Vengono utilizzate per applicare steroidi, idratanti e antibiotici, come l'idrocortisone, e possono curare alcune condizioni della pelle, come eczemi, psoriasi e dermatiti. Inoltre, possono aiutare a eliminare le infezioni da lievito e a sostituire gli ormoni.
https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage
Conclusione Sforzo di snervamento
La tensione di snervamento del campione mostra come si comporterà a riposo. Poiché queste misure sono solitamente di grandezza logaritmica, è importante non aspettarsi un accordo troppo stretto tra i valori delle tensioni di snervamento del nuovo farmaco e delle formulazioni OID.
A2) Superare lo "slittamento" nella caratterizzazione di sospensioni concentrate
Introduzione
Un problema comune quando si misurano sospensioni concentrate, come le creme per uso topico, come mostrato in questo caso, è che il campione, anziché subire una normale deformazione laminare, inizia a scivolare. Lo scivolamento può verificarsi sia sulla superficie superiore che su quella inferiore, come illustrato nella Figura 2. Lo scivolamento è dovuto al fatto che il materiale subisce un'alterazione della sua struttura.
Lo scivolamento è dovuto o al materiale che subisce un cambiamento di fase locale indotto dalle sollecitazioni o alla fase liquida che si separa dalla massa del campione per formare un piano di scivolamento. Utilizzando sistemi di misura ruvidi o dentellati, è possibile ridurre e spesso eliminare completamente lo scivolamento. Le dentellature consentono di applicare la sollecitazione su un'area larger del campione e forniscono vuoti per accogliere eventuali liquidi di separazione.
Interpretazione
Le proprietà di flusso del campione vengono prima misurate con un normale sistema di misurazione a piastre parallele. La curva risultante, vedi Figura 3, mostra un "doppio ginocchio" (due singole gocce nella curva di viscosità rossa), indicativo dello scivolamento del campione. Ciò è dovuto al fatto che il campione subisce una separazione sotto sforzo e la fase continua provoca una regione di viscosità più bassa vicino alle superfici della piastra, consentendo al campione di scivolare anziché fluire in modo laminare. La ripetizione del campione con piastre seghettate consente al materiale separato in fase continua di essere alloggiato nelle scanalature senza permettere al campione di scivolare. La curva di viscosità non contiene più il doppio ginocchio e viene prodotto un profilo di Assottigliamento a taglioIl tipo più comune di comportamento non newtoniano è l'assottigliamento al taglio o flusso pseudoplastico, in cui la viscosità del fluido diminuisce all'aumentare del taglio.assottigliamento al taglio più convenzionale.
La superficie piana stazionaria è ora costituita dai picchi delle dentellature ai fini della regolazione della distanza, come mostrato nella figura c). Se solo la piastra superiore è dentellata, lo slittamento può facilmente continuare sulla piastra inferiore, per cui è opportuno utilizzare entrambe le piastre, superiore e inferiore, irruvidite o dentellate.
Conclusione Scivolamento
Lo scivolamento può verificarsi in sospensioni di particelle concentrate e in materiali suscettibili diTemperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione indotta dal taglio. Quando si sospetta uno scivolamento, è necessario utilizzare un sistema di misura ruvido o dentellato per testare il campione. Se i risultati delle piastre ruvide e lisce sono identici, non si tratta di slittamento.
B) Misurazione delle caratteristiche di flusso della viscosità
Introduzione
Le creme per uso topico sono generalmente formulate in modo da avere un'alta viscosità a basso taglio e una bassa viscosità ad alto taglio. Una viscosità leggermente più elevata a bassa velocità di taglio conferisce alla crema una buona stabilità di conservazione ed è esteticamente piacevole, mentre, se la lozione ha una bassa viscosità a riposo, può essere instabile con la conservazione, dando luogo a separazioni. Una bassa viscosità ad alte velocità di taglio consente al prodotto di essere assorbito più rapidamente dalla pelle quando viene strofinato, mentre un prodotto con una viscosità più elevata in questo caso può agire come una crema barriera, poiché lascerà un rivestimento più spesso.
Interpretazione
Le condizioni dei risultati mostrati nella Figura 4 sono elencate nella Tabella 2. I risultati della Figura 4 mostrano che il campione A ha una viscosità molto elevata a basse velocità, il che indica che si tratta di un prodotto solido e ben corposo. Tuttavia, la sua viscosità diminuisce drasticamente a tassi più elevati, diventando un liquido sottile. Il campione A verrebbe quindi probabilmente assorbito facilmente dalla pelle, rendendolo una crema ideale per la somministrazione di farmaci.
Tabella 2: Condizioni di prova
| Geometria | Sistema a cono o a piastra parallela 40 mm con trappola per solventi |
| Distanza | 500 μm o gap del cono |
| Temperatura | 27°C (~ temperatura superficiale del corpo) |
Sequenza utilizzata: Toolkit_V001 Tabella velocità di taglio | 0.1 - 200 1/s, in aumento, scala logaritmica logaritmica, con adattamento al modello Power law |
Conclusione Viscosità Flusso
La viscosità del campione B a basse velocità di taglio non era sufficientemente elevata per conferirgli buone proprietà di stabilità allo stoccaggio. Allo stesso modo, la sua viscosità ad alta velocità di taglio potrebbe non essere abbastanza bassa da consentirle di assorbire bene la pelle.
C) Determinazione delle proprietà visco-elastiche
C1) Determinazione della forza di gelificazione
Introduzione
In questo test, entrambi i campioni sono sottoposti a una sollecitazione sinusoidale crescente. Mentre la struttura del campione viene mantenuta, il Modulo complessoIl modulo complesso è costituito da due componenti, il modulo di accumulo e il modulo di perdita. Il modulo di accumulo (o modulo di Young) descrive la rigidità e il modulo di perdita descrive il comportamento smorzante (o viscoelastico) del campione corrispondente, utilizzando il metodo dell'analisi meccanica dinamica (DMA). modulo complesso G*, una misura della rigidità, rimane costante. Tuttavia, quando le forze intermolecolari della crema vengono superate dalla sollecitazione oscillatoria, il campione si rompe e il modulo diminuisce.
Interpretazione
Le condizioni di prova per i risultati mostrati nella Figura 5 sono riportate nella Tabella 3. Nella Figura 5, il campione di crema per uso topico B ha dato unaRegione viscoelastica lineare (LVER)Nell'LVER, le sollecitazioni applicate non sono sufficienti a causare la rottura strutturale (snervamento) della struttura e quindi si misurano importanti proprietà microstrutturali. regione viscoelastica lineare molto più corta rispetto al campione A e quindi si romperà molto più facilmente con le VibrazioniUn processo meccanico di oscillazione è chiamato vibrazione. La vibrazione è un fenomeno meccanico in cui si verificano oscillazioni intorno a un punto di equilibrio. In molti casi, le vibrazioni sono indesiderate, perché sprecano energia e creano suoni indesiderati. Ad esempio, i movimenti vibratori dei motori, dei motori elettrici o di qualsiasi dispositivo meccanico in funzione sono tipicamente indesiderati. Tali vibrazioni possono essere causate da squilibri nelle parti rotanti, da attriti non uniformi o dall'ingranamento dei denti degli ingranaggi. In genere, una progettazione accurata riduce al minimo le vibrazioni indesiderate.vibrazioni e i movimenti small. La lunghezza dellaRegione viscoelastica lineare (LVER)Nell'LVER, le sollecitazioni applicate non sono sufficienti a causare la rottura strutturale (snervamento) della struttura e quindi si misurano importanti proprietà microstrutturali. regione viscoelastica lineare è anche una buona indicazione della stabilità del gel nel resistere alla sedimentazione.
Tabella 3: Condizioni di prova
| Campioni | Gel per la guarigione delle ferite, gel per uso topico, ecc. |
| Geometria | Sistema a cono o a piastra parallela da 40 mm con trappola per solventi |
| Temperatura | 25°C |
Oscillazione_0006_Ampiezza sweep con LVR più deformazione frequenza di scansione con cross over.rseq | 0.1 - 100 Pa, su, scala logaritmica |
Conclusione Forza di gelificazione
Un esperimento di sweep di ampiezza relativamente veloce può indicare la forza di un gel e il suo modulo. Questo può quindi essere utilizzato per ottimizzare il dosaggio degli agenti gelificanti e di altri componenti.
C2) Caratterizzazione di gel e creme con l'uso di oscillazioni
Introduzione
Per caratterizzare le proprietà viscoelastiche di un gel, di una crema o di una soluzione, è possibile utilizzare una scansione in frequenza nellaRegione viscoelastica lineare (LVER)Nell'LVER, le sollecitazioni applicate non sono sufficienti a causare la rottura strutturale (snervamento) della struttura e quindi si misurano importanti proprietà microstrutturali. regione viscoelastica lineare (LVR) del campione. Se un materiale presenta una forte repulsione tra particelle o tra gocce, come nel caso del campione A, mostrerà una struttura simile a quella di un gel e il Modulo elasticoIl modulo complesso (componente elastica), modulo di conservazione o G', è la parte "reale" del modulo complesso complessivo del campione. Questa componente elastica indica la risposta del campione in fase di misurazione. modulo elastico (G') sarà dominante rispetto al Modulo viscosoIl modulo complesso (componente viscosa), modulo di perdita o G'', è la parte "immaginaria" del modulo complesso complessivo del campione. Questa componente viscosa indica la risposta liquida, o fuori fase, del campione da misurare. modulo viscoso (G"). Questo tipo di sistema repulsivamente stabile è caratterizzato da una scarsa variazione delle proprietà viscoelastiche con la frequenza, come mostrato nel caso del campione A.
Per i materiali stabilizzati mediante l'aggiunta di un additivo gel, può accadere che una quantità eccessiva di additivo provochi una sineresi del materiale, in cui la fase liquida viene essudata dalla massa del gel nel corso del tempo. In questo caso è preferibile una struttura leggermente più debole.
Interpretazione
Le condizioni di prova dei risultati mostrati in Figura 6 sono riassunte nella Tabella 4. In un materiale viscoso come il campione B, il Modulo viscosoIl modulo complesso (componente viscosa), modulo di perdita o G'', è la parte "immaginaria" del modulo complesso complessivo del campione. Questa componente viscosa indica la risposta liquida, o fuori fase, del campione da misurare. modulo viscoso (G", blu) è dominante rispetto al Modulo elasticoIl modulo complesso (componente elastica), modulo di conservazione o G', è la parte "reale" del modulo complesso complessivo del campione. Questa componente elastica indica la risposta del campione in fase di misurazione. modulo elastico (G', rosso), ed entrambi mostrano una dipendenza dalla frequenza. È anche possibile ottenere una rete reversibile, che dà proprietà elastiche a un estremo della frequenza e viscose all'altro. Se si vuole che un materiale offra una buona stabilità di stoccaggio, in genere è necessario che sia dominato elasticamente alle basse frequenze.
Tabella 4: Condizioni di prova
| Campioni | Gel o creme |
| Geometria | Sistema a cono o a piastra parallela da 40 mm con trappola per solventi |
| Sweep di frequenza | 10 - 0,1 Hz |
Oscillazione_0006 Ampiezza sweep con LVR e deformazione sweep di frequenza con cross over.rse | 0.010 (o in LVR come trovato dall'esperimento di sweep in ampiezza prima) |
La sineresi è l'estrazione o l'espulsione di un liquido da un gel senza che la struttura del gel collassi di conseguenza. Questo deswelling si verifica durante la permanenza prolungata (invecchiamento) dei gel, tra le cui fasi (gel former e fluido) prevale un'elevata tensione interfacciale. La densificazione delle singole fasi riduce l'area interfacciale (esempio: la raccolta del siero di latte sulla superficie dello yogurt).
Conclusione Sweep della frequenza di oscillazione
Un esperimento relativamente rapido di sweep di frequenza può indicare la forza di un gel, il suo modulo e le sue caratteristiche di lavorazione. Questi dati possono quindi essere utilizzati per determinare gli agenti gelificanti adatti e ottimizzare le formulazioni.
C3) Caratterizzazione della dipendenza dalla temperatura
Introduzione
La viscosità delle creme per uso topico può cambiare significativamente con la temperatura. Valutare la stabilità a lungo termine di un prodotto farmaceutico e per la cura della persona con i metodi tradizionali può essere noioso e richiedere molto tempo, ma l'uso di un reometro rende questa operazione molto più semplice. Quando si progetta il test, bisogna tenere conto delle condizioni ambientali che il prodotto può incontrare durante la sua vita, ad esempio da temperature inferiori allo zero a 50°C durante il trasporto. In tali condizioni, i prodotti possono deteriorarsi e diventare visivamente inaccettabili e/o meno efficaci.
Interpretazione
La Tabella 5 mostra le condizioni di misurazione per i risultati dell'esperimento riportati nella Figura 7. Per determinare la stabilità alla temperatura di tali prodotti, è necessario monitorare il comportamento reologico del prodotto attraverso un certo numero di cicli di temperatura. La valutazione migliore è il monitoraggio del Modulo complessoIl modulo complesso è costituito da due componenti, il modulo di accumulo e il modulo di perdita. Il modulo di accumulo (o modulo di Young) descrive la rigidità e il modulo di perdita descrive il comportamento smorzante (o viscoelastico) del campione corrispondente, utilizzando il metodo dell'analisi meccanica dinamica (DMA). modulo complesso (G*) in funzione della temperatura. Un sistema termicamente stabile dovrebbe mostrare un comportamento ciclico simile, poiché la microstruttura non dovrebbe essere cambiata. Per i campioni termicamente instabili, i cicli di temperatura faranno sì che il Modulo complessoIl modulo complesso è costituito da due componenti, il modulo di accumulo e il modulo di perdita. Il modulo di accumulo (o modulo di Young) descrive la rigidità e il modulo di perdita descrive il comportamento smorzante (o viscoelastico) del campione corrispondente, utilizzando il metodo dell'analisi meccanica dinamica (DMA). modulo complesso abbia una diversa dipendenza dalla temperatura ad ogni ciclo termico.
Tabella 5: Condizioni di prova
| Campioni | Campioni di creme e gel per uso topico |
| Geometria | Sistema a cono o a piastra parallela da 40 mm con trappola per solventi |
| Sweep di ampiezza pre-test | Deformazione da 0,01% a 100%, verso l'alto, scala logaritmica, 7 punti per decade decade punti consecutivi. Una deformazione nell'LVR viene quindi presa per il test di oscillazione della rampa di temperatura test della rampa di temperatura. |
| Temperatura | da 10 a 50°C (rampa di temperatura verso l'alto e verso il basso) a 3°C/minuto |
Utilizzare la sequenza: rSoluzione_0018 Valutazione della cicli di temperatura.rseq | Deformazione: 0,005 (o come derivato dallo sweep di ampiezza di cui sopra), Frequenza: 1 Hz, Tempo di ritardo: 1 secondo, Tempo di attesa: 0 secondi |
Conclusione Dipendenza dalla temperatura
Questo test mostra la metodologia e i dati relativi alla Stabilità termicaUn materiale è termicamente stabile se non si decompone sotto l'influenza della temperatura. Un modo per determinare la stabilità termica di una sostanza è quello di utilizzare un TGA (analizzatore termogravimetrico). stabilità termica di due formulazioni di creme per uso topico.
Sintesi
Una serie di tre test sul reometro rotazionale Kinexus può essere utilizzata per caratterizzare automaticamente tutti e quattro i requisiti FDA per un campione di crema topica. Inoltre, se i test vengono condotti iniziando con il meno distruttivo e terminando con il più distruttivo, possono essere tutti eseguiti con un unico caricamento del campione senza alcun coinvolgimento dell'utente tra le fasi di caricamento e pulizia. In primo luogo, le prove Amplitude Sweep e Frequency Sweep, seguite dalle prove Yield Stress e Viscometry Flow Curve. Utilizzando un reometro Kinexus, è possibile utilizzare le seguenti sequenze:
1) Oscillation_0006 Amplitude sweep con LVR più strain frequency sweep con cross over.rseq
2) Toolkit_V003 Sforzo di snervamentoLa tensione di snervamento è definita come la tensione al di sotto della quale non si verifica alcun flusso; letteralmente si comporta come un solido debole a riposo e come un liquido quando viene ceduto.Sforzo di snervamento (rampa di sollecitazione)
3) Toolkit_V001 Tabella della velocità di taglio
La prova Amplitude Sweep con oscillazione nella fase 1 - C1) è progettata per arrestarsi automaticamente quando la deformazione supera di poco l'LVR del campione e il modulo scende di >1% per 5 punti consecutivi. In questo modo si evita di rompere il campione in modo significativo ed è sicuramente meno faticoso per il materiale che ricaricare un nuovo campione.
Pensieri finali
Campionamento e riproducibilità
Come in tutti i test, i risultati ottenuti dipendono dal campione utilizzato, pertanto il campionamento deve essere rappresentativo della maggior parte del materiale in esame. È quindi preferibile campionare in tre o più punti del lotto per garantire che i campioni rappresentino l'insieme. È inoltre normale condurre un test di riproducibilità su almeno uno dei campioni per tre (o più) volte, per stabilire l'accuratezza statistica della tecnica e dei risultati del test.
Impostazione dei parametri delle specifiche del controllo qualità
Sebbene sia comune che un test QC in qualche altra area di analisi abbia una specifica di pass/fail di ±10% o giù di lì, va notato che con la reologia la maggior parte delle proprietà dei materiali ha relazioni logaritmiche. Pertanto, può essere sorprendente sentire che il latte intero non ha una viscosità superiore del 20% rispetto all'acqua (per esempio), ma è più vicino al 400% della viscosità dell'acqua. Allo stesso modo, è difficile distinguere manualmente le differenze tra due creme se una crema ha una viscosità inferiore al doppio di un'altra. Pertanto, è fortemente sconsigliato fissare specifiche arbitrarie per il controllo della qualità.
Il reometro NETZSCH Kinexus può essere utilizzato per caratterizzare accuratamente le proprietà delle creme topiche con precisione, riproducibilità e minimo coinvolgimento dell'utente. Questa tecnica robusta può quindi essere utilizzata per ottimizzare le formulazioni attuali e creare nuovi prodotti in conformità alle normative FDA per la presentazione di ANDA.