Topikal Kremler için Kısaltılmış Yeni İlaç Başvuruları (ANDA) için FDA'nın Reoloji Testi Gerekliliklerinin Yerine Getirilmesi

Giriş

ABD'de bir üretici patent dışı bir ilacın jenerik versiyonunu oluşturmak istediğinde, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (F^DA1) tarafından yayınlanan çeşitli gereklilikleri yerine getirmesi gerekmektedir. Bunlar Q1, Q2 ve Q3 adımlarını içerir; burada Q1 yeni ilacın Referans Listeli İlaç (RLD) ile aynı bileşenleri içerdiğini gösterir. S2, bu bileşenlerin aynı bileşimde ve miktarlarda ±%5 olduğunu ve S3, partikül boyutu, reoloji, polimorfik form vb. gibi aynı fiziksel özelliklere sahip olduklarını gösterir. Partikül boyutu dağılımı ve reolojinin orijinal yenilikçi ilacın (OID)kilerle yaklaşık olarak eşleşmesi gerekir çünkü topikal bir kremin emilim süresi ve özellikleri ürünlerin partikül boyutu ve reolojisiyle yakından ilişkilidir; smaller partiküller ve daha düşük viskoziteli malzemeler daha hızlı emilim sağlar.

¹ Bu uygulama notu ABD FDA'nın görüşlerini veya politikalarını temsil ettiği şeklinde yorumlanmamalıdır.

Reolojik Karakterizasyon

Reolojik karakterizasyon, yeni bir formülasyonun OID ile yaklaşık olarak aynı şekilde performans göstereceğini göstermek için Akma GerilmesiAkma gerilmesi, altında akmanın meydana gelmediği gerilme olarak tanımlanır; kelimenin tam anlamıyla hareketsizken zayıf bir katı gibi, akarken ise bir sıvı gibi davranır.akma gerilmesi, viskozite akış eğrisi ve viskoelastik özellikleri (salınım modunda ölçümler) içerir. Bu tür incelemelerin birkaç örneği ilerleyen sayfalarda sunulacaktır. Bölüm C3'te gösterildiği gibi termal stabilite (donma-çözülme, sıcak-soğuk iklim) ve kesme işleminden sonra yeniden inşa süresi gibi diğer testler de yardımcı olabilir ancak zorunlu değildir. Bu testler NETZSCH Kinexus reometresi ile ve hatta bazen sadece bir numune yüklemesi ile de gerçekleştirilebilir.

Bu tür incelemelerin birkaç örneği ilerleyen sayfalarda sunulacaktır. Bölüm C3'te gösterildiği gibi termal stabilite (donma-çözülme, sıcak-soğuk iklim) ve kesme sonrası yeniden inşa süresi gibi diğer testler de yararlı olabilir ancak zorunlu değildir. Bu testler NETZSCH Kinexus reometresi ile ve hatta bazen sadece bir numune yüklemesi ile de gerçekleştirilebilir.

A1) Topikal Kremlerde Akma Gerilmesinin Belirlenmesi

Giriş

Bir malzemenin akma gerilimi, malzemenin akmaya başlaması için gereken gerilimdir ve hareketsiz durumdaki kıvamı, depolamada tortulaşmaya karşı direnci ve malzemeyi pompalamak veya yaymak için gereken basınçla ilgilidir. Gerilim uygulandığında, akma gerilimine sahip bir numune başlangıçta elastik bir katı gibi davranır. Anlık viskozite, numuneye ne kadar çok StresStres, iyi tanımlanmış bir kesite sahip bir numune üzerine uygulanan kuvvet seviyesi olarak tanımlanır. (Stres = kuvvet/alan). Dairesel veya dikdörtgen kesitli numuneler sıkıştırılabilir veya gerilebilir. Kauçuk gibi elastik malzemeler orijinal uzunluklarının 5 ila 10 katına kadar gerilebilir.stres uygulanırsa, numunenin akmaya o kadar çok direnç göstermesi nedeniyle artıyor gibi görünür. Akma gerilimine ulaşıldığında numune akmaya başlar ve ölçülen viskozite hızla düşer. Bu nedenle viskozite eğrisinin tepe noktası numunenin akma gerilimini gösterir.

Yorumlama

Şekil 1'de gösterilen sonuçlara ilişkin koşullar Tablo 1'de özetlenmiştir. Şekil 1, A numunesi 100 Pa'lık bir akma gerilimi göstermiştir ve bu nedenle 60 Pa'lık bir akma gerilimi gösteren B numunesine göre pompalamaya veya akışa biraz daha fazla direnç gösterecektir.

Tablo 1: Test koşulları

Topikal Kremler yağ ve sudan oluşan bir karışımdır. İki farklı işlem kullanılarak ancak aynı içeriklerle oluşturulurlar. Bir yöntem su içinde yağ emülsiyonu, diğeri ise yağ içinde su emülsiyonu olarak adlandırılır. Steroidler, nemlendiriciler ve hidrokortizon gibi antibiyotikleri uygulamak için kullanılırlar ve egzama, sedef hastalığı ve dermatit gibi belirli cilt rahatsızlıklarını iyileştirebilirler. Ayrıca, maya enfeksiyonlarının ortadan kaldırılmasına ve hormonların değiştirilmesine yardımcı olabilirler.

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

Sonuç Akma Gerilmesi

Numunenin akma gerilimi, dinlenme halindeyken nasıl davranacağını gösterir. Bu ölçümler genellikle logaritmik büyüklükte olduğundan, yeni ilaç ve OID formülasyonlarının akma gerilimi değerlerinde çok yakın bir uyum beklememek önemlidir.

A2) Konsantre Süspansiyonları Karakterize Ederken 'Kaymanın' Üstesinden Gelmek

Giriş

Burada gösterildiği gibi topikal kremler gibi konsantre süspansiyonları ölçerken karşılaşılan yaygın bir sorun, numunenin normal laminer şekilde kaymak yerine kaymaya başlamasıdır. Kayma, Şekil 2'de gösterildiği gibi hem üst hem de alt yüzeylerde meydana gelebilir.

Kayma ya malzemenin yerel bir gerilim kaynaklı faz değişimine uğramasından ya da sıvı fazın bir kayma düzlemi oluşturmak üzere numunenin büyük kısmından ayrılmasından kaynaklanmaktadır. Pürüzlendirilmiş veya tırtıklı ölçüm sistemleri kullanarak kaymayı azaltabilir ve genellikle tamamen ortadan kaldırabiliriz. Tırtıklar, gerilimin numunenin larger alanı üzerinde uygulanmasına olanak tanır ve ayrılan sıvıları barındırmak için boşluklar sağlar.

Yorumlama

Numunenin akış özellikleri ilk olarak normal bir paralel plaka ölçüm sistemi kullanılarak ölçülür. Elde edilen eğri, bkz. Şekil 3, numunenin kaydığını gösteren bir 'çift diz' (kırmızı viskozite eğrisinde iki ayrı damla) gösterir. Bunun nedeni numunenin kesme altında bir miktar ayrışmaya uğraması ve sürekli fazın plaka yüzeylerinin yakınında daha düşük bir viskozite bölgesine neden olarak laminer bir şekilde akmak yerine kaymasına izin vermesidir. Numunenin tırtıklı plakalarla tekrar çalıştırılması, ayrılmış sürekli faz malzemesinin numunenin kaymasına izin vermeden oluklara yerleştirilmesini sağlar. Viskozite eğrisi artık çift diz içermez ve daha geleneksel bir kayma incelmesi profili üretilir.

Sabit düzlem yüzeyi artık yukarıdaki şekil c)'de gösterildiği gibi boşluk ayarı amacıyla tırtıkların tepe noktalarıdır. Sadece üst plaka tırtıklı ise, kayma alt plakada kolayca devam edebilir, bu nedenle hem pürüzlendirilmiş hem de tırtıklı üst ve alt plakalar kullanılmalıdır.

Sonuç Kayması

Kayma, konsantre partikül süspansiyonlarında ve kayma kaynaklı erimeye duyarlı malzemelerde meydana gelebilir. Kaymadan şüphelenildiğinde, numuneyi test etmek için pürüzlendirilmiş veya tırtıklı bir ölçüm sistemi kullanılmalıdır. Pürüzlendirilmiş ve pürüzsüz plakalardan elde edilen sonuçlar aynıysa, kayma meydana gelmiyor demektir.

B) Viskozite Akış Karakteristiklerinin Ölçülmesi

Giriş

Topikal kremler genellikle düşük makaslamalarda yüksek viskoziteye ve yüksek makaslamalarda düşük viskoziteye sahip olacak şekilde formüle edilir. Düşük kesme hızlarında biraz daha yüksek viskozite kremin iyi bir depolama stabilitesine sahip olmasını ve estetik açıdan hoş olmasını sağlarken, losyonun durgun haldeyken düşük bir viskoziteye sahip olması depolamada kararsızlığa yol açarak ayrılmaya neden olabilir. Yüksek kesme hızlarında düşük viskozite, ürünün sürüldüğünde cilt tarafından daha hızlı emilmesini sağlarken, burada daha yüksek viskoziteye sahip bir ürün daha kalın bir kaplama bırakacağından bariyer kremi olarak işlev görebilir.

Yorumlama

Şekil 4'te gösterilen sonuçların koşulları Tablo 2'de listelenmiştir. Şekil 4 sonuçları, A numunesinin düşük oranlarda çok yüksek bir viskoziteye sahip olduğunu ve bunun da sağlam, iyi gövdeli bir ürün olduğunu gösterdiğini ortaya koymaktadır. Ancak daha yüksek oranlarda viskozitesi dramatik bir şekilde düşerek ince bir sıvı haline gelmiştir. Bu nedenle A numunesi muhtemelen cilt tarafından da kolayca emilecek ve bu da onu ideal bir ilaç dağıtım aracı kremi haline getirecektir.

Tablo 2: Test koşulları

Sonuç Viskozite Akışı

Örnek B'nin düşük kayma hızlarındaki viskozitesi, iyi depolama stabilitesi özellikleri sağlamak için yeterince yüksek değildir. Benzer şekilde, yüksek kayma viskozitesi cilt tarafından iyi emilmesini sağlayacak kadar düşük olmayabilir.

C) Visko-Elastik Özelliklerin Belirlenmesi

C1) Jelleşme Dayanımı Tayini

Giriş

Bu testte, her iki numune de sinüzoidal olarak artan bir gerilime maruz bırakılır. Numunenin yapısı korunurken, sertliğin bir ölçüsü olan kompleks modül G* sabit kalır. Ancak, kremin moleküller arası kuvvetleri salınım gerilimi tarafından aşıldığında, numune parçalanır ve modül düşer.

Yorumlama

Şekil 5'te gösterilen sonuçlar için test koşulları Tablo 3'te verilmiştir. Şekil 5'te, topikal krem numunesi B, numune A'dan çok daha kısa birDoğrusal Viskoelastik Bölge (LVER)LVER'de, uygulanan gerilimler yapının yapısal bozulmasına (akma) neden olmak için yetersizdir ve bu nedenle önemli mikro-yapısal özellikler ölçülmektedir. doğrusal viskoelastik bölge vermiştir ve bu nedenle titreşimlerle ve small hareketleriyle çok daha kolay parçalanacaktır. Doğrusal viskoelastik bölgenin uzunluğu aynı zamanda jelin çökelmeye karşı dayanıklılığının da iyi bir göstergesidir.

Tablo 3: Test koşulları

Sonuç Jelleşme Dayanımı

Nispeten hızlı bir genlik tarama deneyi, bir jelin gücünü ve modülünü gösterebilir. Bu nedenle jelleşme ajanlarının ve diğer bileşenlerin dozajını optimize etmek için kullanılabilir.

C2) Salınım Frekans Taramaları Kullanılarak Jellerin ve Kremlerin Karakterizasyonu

Giriş

Bir jel, krem veya çözeltinin viskoelastik özelliklerini karakterize etmek için numunenin doğrusal viskoelastik bölgesinde (LVR) bir frekans taraması kullanılabilir. A numunesi gibi bir malzemenin güçlü parçacık-parçacık veya damlacık-damlacık itmelerine sahip olduğu durumlarda, jel benzeri bir yapı gösterecek ve Elastik modülKarmaşık modül (elastik bileşen), depolama modülü veya G', numunelerin genel karmaşık modülünün "gerçek" kısmıdır. Bu elastik bileşen, ölçüm yapılan numunenin katı benzeri veya faz içi tepkisini gösterir. elastik modül (G') Viskoz modülKarmaşık modül (viskoz bileşen), kayıp modülü veya G'', numunelerin genel karmaşık modülünün "hayali" kısmıdır. Bu viskoz bileşen, ölçüm yapılan numunenin sıvı benzeri veya faz dışı tepkisini gösterir. viskoz modül (G") üzerinde baskın olacaktır. Bu tür itici olarak kararlı sistem, A örneğinde gösterildiği gibi, viskoelastik özelliklerde frekansla birlikte çok az değişiklikle karakterize edilir.

Jel katkı maddesi eklenerek stabilize edilen malzemeler için, çok fazla katkı maddesi malzemenin sinerezise uğramasına neden olabilir, burada sıvı faz zamanla jelin büyük kısmından dışarı atılır. Bu durumda biraz daha zayıf bir yapı tercih edilir.

Yorumlama

Şekil 6'da gösterilen sonuçların test koşulları Tablo 4'te özetlenmiştir. B numunesi gibi viskoz bir malzemede, Viskoz modülKarmaşık modül (viskoz bileşen), kayıp modülü veya G'', numunelerin genel karmaşık modülünün "hayali" kısmıdır. Bu viskoz bileşen, ölçüm yapılan numunenin sıvı benzeri veya faz dışı tepkisini gösterir. viskoz modül (G", mavi) Elastik modülKarmaşık modül (elastik bileşen), depolama modülü veya G', numunelerin genel karmaşık modülünün "gerçek" kısmıdır. Bu elastik bileşen, ölçüm yapılan numunenin katı benzeri veya faz içi tepkisini gösterir. elastik modül (G', kırmızı) üzerinde baskındır ve her ikisi de frekansa bağımlılık gösterir. Frekansın bir ucunda elastik, diğer ucunda viskoz özellikler veren tersinir bir ağ elde etmek de mümkündür. Bir malzemenin iyi bir depolama kararlılığı sağlaması isteniyorsa, genellikle düşük frekanslarda elastik olarak baskın olması gerekecektir.

Tablo 4: Test koşulları

Syneresis, jel yapısı çökmeden bir sıvının jelden çıkarılması veya dışarı atılmasıdır. Bu deswelling, fazları (jel oluşturucu ve sıvı) arasında yüksek bir ara yüzey gerilimi olan jellerin uzun süre bekletilmesi (yaşlanması) sırasında meydana gelir. Her bir fazın yoğunlaşması arayüzey alanını azaltır (örnek: peynir altı suyunun yoğurt yüzeyinde toplanması).

Sonuç Salınım Frekans Taraması

Nispeten hızlı bir frekans tarama deneyi, bir jelin gücünü, modülünü ve işleme özelliklerini gösterebilir. Dolayısıyla bu veriler uygun jelleşme maddelerini belirlemek ve formülasyonları optimize etmek için kullanılabilir.

C3) Sıcaklık Bağımlılığının Karakterize Edilmesi

Giriş

Topikal kremlerin viskozitesi sıcaklıkla birlikte önemli ölçüde değişebilir. Bir farmasötik ve kişisel bakım ürününün uzun vadeli stabilitesini geleneksel yöntemlerle değerlendirmek sıkıcı ve zaman alıcı olabilir, ancak reometre kullanımı bunu çok daha basit hale getirir. Testi tasarlarken, ürünün kullanım ömrü boyunca karşılaşması muhtemel çevresel koşulları, yani nakliye sırasında muhtemelen donma noktasının altından 50°C'ye kadar olan yüksek sıcaklıkları dikkate almalıyız. Bu koşullar altında ürünler bozulabilir ve görsel olarak kabul edilemez ve/veya daha az etkili hale gelebilir.

Yorumlama

Tablo 5, Şekil 7'de gösterilen deney sonuçları için ölçüm koşullarını göstermektedir. Bu tür ürünlerin sıcaklık stabilitesini belirlemek için ürünün reolojik davranışını bir dizi sıcaklık döngüsü boyunca izlemek gerekir. Bu, en iyi şekilde kompleks modülün (G*) sıcaklığın bir fonksiyonu olarak izlenmesiyle değerlendirilir. Termal olarak stabil bir sistem, mikroyapı değişmediği için benzer döngü davranışı göstermelidir. Termal olarak kararsız numuneler için sıcaklık döngüsü, kompleks modülün her termal döngüde farklı bir sıcaklık bağımlılığına sahip olmasına neden olacaktır.

Tablo 5: Test koşulları

Sonuç Sıcaklık Bağımlılığı

Bu test, iki topikal krem formülasyonu için termal stabilite metodolojisini ve verilerini göstermektedir.

Özet

Kinexus rotasyonel reometrede üç testten oluşan bir seri, bir topikal krem numunesi için FDA gerekliliklerinin dördünü de otomatik olarak karakterize etmek için kullanılabilir. Ayrıca, testler en az tahrip edici olanla başlayıp en tahrip edici olanla bitirilirse, yükleme ve temizleme adımları arasında kullanıcı müdahalesi olmadan bir numunenin tek bir yüklemesiyle hepsi yapılabilir. Bu, önce Genlik Süpürme ve Frekans Süpürme Testleri, ardından Akma Gerilimi ve Viskozimetri Akış Eğrisi testleri olacaktır. Bir Kinexus reometre kullanarak aşağıdaki sıraları kullanabilirsiniz:

1) Osilasyon_0006 LVR ile genlik taraması artı çaprazlama ile gerilme frekansı taraması.rseq

2) Toolkit_V003 Akma GerilmesiAkma gerilmesi, altında akmanın meydana gelmediği gerilme olarak tanımlanır; kelimenin tam anlamıyla hareketsizken zayıf bir katı gibi, akarken ise bir sıvı gibi davranır.Akma Gerilmesi (Gerilme Rampası)

3) Toolkit_V001 Kesme Oranı Tablosu

Adım 1 - C1)'deki salınım Genlik Süpürme testi, gerinim numunenin LVR'sini çok az aştığında ve modül 5 ardışık nokta için >%1 düştüğünde otomatik olarak duracak şekilde tasarlanmıştır. Bu, numunenin önemli ölçüde kırılmasını önler ve malzeme için yeni bir numuneyi yeniden yüklemekten kesinlikle daha az yorucudur.

Son Düşünceler

Örnekleme ve Tekrar Üretilebilirlik

Tüm testlerde olduğu gibi, elde edilen sonuçlar sadece kullanılan numune kadar iyidir ve bu nedenle numune alma işlemi test malzemesinin büyük kısmını temsil etmelidir. Bu nedenle, numunelerin bütünü temsil ettiğinden emin olmak için partide üç veya daha fazla yerden numune alınması tercih edilir. Tekniğin ve test sonuçlarının istatistiksel doğruluğunu belirlemek için numunelerden en az biri üzerinde üç (veya daha fazla) kez tekrarlanabilirlik testi yapılması da normaldir.

Kalite Kontrol Spesifikasyon Parametrelerinin Ayarlanması

Başka bir analiz alanındaki bir kalite kontrol testinin ±%10 gibi bir başarılı/başarısız spesifikasyonuna sahip olması yaygın olsa da, reolojide malzeme özelliklerinin çoğunun logarit-mik ilişkilere sahip olduğu unutulmamalıdır. Bu nedenle, tam yağlı sütün sudan %20 daha yüksek viskoziteye sahip olmasından ziyade (örneğin) suyun viskozitesinin %400'üne yakın olduğunu duymak şaşırtıcı olabilir. Benzer şekilde, bir krema diğerinin viskozitesinin iki katından daha az ise, iki krema arasındaki farkları manuel olarak ayırt etmek zordur. Bu nedenle, kalite kontrol için keyfi olarak sıkı spesifikasyonlar belirlemek kesinlikle önerilmemelidir.

NETZSCH Kinexus reometresi, topikal kremlerin özelliklerini doğruluk, tekrarlanabilirlik ve minimum kullanıcı müdahalesi ile doğru bir şekilde karakterize etmek için kullanılabilir. Dolayısıyla bu sağlam teknik, mevcut formülasyonları optimize etmek ve ANDA başvuruları için FDA düzenlemelerine uygun olarak yeni ürünler oluşturmak için kullanılabilir.