Изучение полиморфизма с помощью ДСК

С химической точки зрения алмазы состоят только из углерода. Явление, когда химические элементы могут встречаться в разных формах в пределах одной и той же фазы, то есть в разных структурных модификациях, называется аллотропией. Благодаря взаимосвязи между кристаллической модификацией и температурой плавления дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) идеально подходит для различения различных полиморфных форм. Более общим термином для химических соединений является полиморфизм.

"Diamonds are a girl's best friend" - известная музыкальная и кинопесня (восходящая к фильму "Джентльмены предпочитают блондинок" с Мэрилин Монро), в которой говорится о драгоценности бриллиантов, хотя с химической точки зрения бриллианты состоят всего лишь из углерода. Явление, когда химические элементы могут встречаться в разных формах в пределах одной и той же фазы, то есть в разных структурных модификациях, называется аллотропией. Более общим термином для химических соединений является полиморфизм. Он означает способность твердого вещества существовать более чем в одной форме или кристаллической структуре. Непосредственно с кристаллической формой связано множество свойств материала, таких как (1)

Стабильность (например, срок хранения, выпадение осадка из раствора)
Растворимость и биодоступность
Механическое поведение (например, при сжатии таблеток) или
Физико-химические характеристики (например, гигроскопичность, скорость растворения, плотность, температура плавления)

Благодаря взаимосвязи между кристаллической модификацией и температурой плавления, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) идеально подходит для различения различных полиморфных форм.

Монотропия и энантиотропия

При изменении температуры может происходить превращение полиморфных форм (или модификаций) друг в друга. Если это превращение происходит только в одном направлении, мы говорим о монотропии. Если же превращение происходит обратимо, то говорят об энантиотропии. Такие фазовые превращения часто можно исследовать и методом ДСК.

История ритонавира - или почему важно проводить скрининг полиморфов

Возможные серьезные последствия такого изменения модификации очень наглядно демонстрирует пример ритонавира (на основе литературных источников (2) - (4)). Ритонавир (антиретровирусный препарат) появился в медицинской практике в 1996 году и изначально продавался в виде обычной капсулы для приема внутрь. На тот момент единственной существующей модификацией была та, которую сегодня называют формой I. Однако в 1998 году появилась другая модификация, форма II, которая обладала худшей растворимостью и, соответственно, гораздо меньшим терапевтическим эффектом. К сожалению, эта форма II была термодинамически более стабильной, поэтому даже следы формы II катализировали превращение биологически активной формы I в форму II с гораздо более низкой биодоступностью. В итоге капсульный препарат пришлось изъять из продажи. Решением проблемы стала измененная формула (таблетки), которая была одобрена FDA в 2000 году. Более подробную информацию о полиморфизме можно найти здесь. Литература: (1) F. Bauer, Polymorphism - A Critical Consideration in Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Stability, Journal of Validation Technology, 2008 (2) https://flexikon.doccheck.com/de/Polymorphie_(Chemie) (3) F. Bauer et al. (2001), "Ritonavir: Экстраординарный пример конформационного полиморфизма". Pharmaceutical Research. 18 (6): 859-866 (4) https://en.wikipedia.org/wiki/Ritonavir