ДСК для определения идеальной растворимости? Расскажите мне, как!

Классификация лекарств по растворимости

Водная растворимость необходима для того, чтобы лекарство достигло терапевтической цели, поскольку скорость растворения напрямую влияет на биодоступность препарата. Фармакопея США и Европейская фармакопея классифицируют лекарственные средства на основе их приблизительного диапазона растворимости в мг/мл. Например, 100-1000 мг/мл - это диапазон растворимости для молекулы, считающейся свободно растворимой, а 0,1-1 мг/мл - для молекулы препарата, характеризующейся очень слабой растворимостью в воде. Таким образом, определение водной и неводной растворимости определяет наилучший подход к разработке рецептуры для хорошего лекарственного кандидата.

Идеальная растворимость дает насыщенную концентрацию растворителя в мольных долях при использовании идеального растворителя, т.е. теоретический случай, когда растворитель растворяется в растворителе без каких-либо потерь энергии в процессе растворения. На практике это недостижимо, поскольку взаимодействие растворителя с растворителем обычно неидеально и химическое взаимодействие между растворителем и растворителем может препятствовать процессу растворения. Примерами таких межмолекулярных взаимодействий являются водородные связи, диэлектрические свойства и дипольный момент.

Хотя для определения растворимости молекулы используется метод УФ-спектрофотометрии, идеальная растворимость может быть рассчитана, если известны температура плавления и энтальпия плавления вещества.

Однако что означает идеальная растворимость с точки зрения термодинамики?

В процессе растворения необходимо разорвать связи между растворителем и твердым веществом. Энергия, необходимая для разрыва этих связей, равна энергии, необходимой для плавления твердого тела, т.е. энтальпии плавления(_∆Hf). С другой стороны, связи растворитель-растворитель также должны быть разорваны, в то время как связи растворитель-растворитель должны быть образованы. Энергия, затрачиваемая на этот последний шаг, может быть названа энтальпией смешивания(_∆Hmix). Таким образом, энтальпия растворения равна сумме энтальпии плавления и энтальпии смешивания:

_∆Hsol = _∆Hf + _∆Hmix

Если энтальпия смешения равна нулю, то энтальпия растворения равна энтальпии плавления:

_∆Hsol = _∆Hf

Это основные термодинамические предположения для идеального растворения кристаллического материала. Идеальное растворение приводит к идеальной растворимости.

Согласно другим предположениям, _∆Hf положительна (плавление - эндотермическое явление), как и _∆Hsol. Однако для того чтобы реакция протекала спонтанно, свободная энергия Гиббса(∆G = _∆Hf -T∆S)должна быть отрицательной; следовательно, энтропия(S) должна быть положительной. Учитывая, что температура плавления и энтальпия плавления не зависят от экспериментальной температуры и что при растворении образуется насыщенный раствор, уравнение Ван'т-Хоффа можно применить следующим образом:

Где: _x2 = насыщенная концентрация препарата в единицах мольных долей

_∆Hf = энтальпия плавления (Дж/моль)

r = газовая постоянная (Дж/К∙моль)

t = заданная температура (K)

_tm = температура плавления (K)

Результат дает насыщенную концентрацию растворителя в идеальном растворителе в мольных долях. Другими словами, это максимально достижимая концентрация препарата в наилучшем возможном растворителе. В книге Aulton's Pharmaceutics [1] приводится пример с ацетилсалициловой кислотой. Рассчитанная (идеальная) растворимость ацетилсалициловой кислоты составляет 0,037 мольных долей; лучшим растворителем является тетрагидрофуран (THF), экспериментально определенная растворимость которого составляет 0,036 мольных долей. Таким образом, THF близок к тому, чтобы стать идеальным растворителем для ацетилсалициловой кислоты. Однако важно учитывать, что межмолекулярные взаимодействия также могут способствовать растворению, обеспечивая экспериментальную растворимость выше, чем та, которая оценивается по уравнению Ван'т-Хоффа.

Кривая ДСК для ацетилсалициловой кислоты с экспериментальными значениями температуры плавления (экстраполированная температура начала плавления) и энтальпии плавления (площадь под пиком) показана на рисунке 1. Как видно из таблицы 1, оба значения хорошо согласуются с эталонными значениями, приведенными Национальным институтом стандартов и технологий (NIST).

Таблица 1 - Экспериментальные и справочные значения температуры плавления и энтальпии плавления для ацетилсалициловой кислоты.

_{Аспирин (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

Необходимо соблюдать осторожность, если анализируемое вещество может подвергнуться термической деструкции во время измерения ДСК. В приведенном здесь примере с ацетилсалициловой кислотой зафиксирована потеря массы 1,01 %, определенная с помощью ТГА NETZSCH (рис. 2). Это значение является приемлемым, так как ASTM 928 устанавливает 1% как максимальную массу в диапазоне плавления. Если ТГА недоступен, лучшим способом контроля потери массы является взвешивание тигля и образца до и после измерения.

Поделитесь этой статьей: