Советы и рекомендации
Как избежать неверных результатов из-за неправильной пробоподготовки
Термогравиметрические весы измеряют изменение массы образца в течение программы "температура/время" (DIN 51005). В результате можно определить температуру химических и физических процессов, вызывающих изменение массы.
Эти процессы включают испарение, сублимацию, десольватацию, термическое и окислительное разложение и др.
Известно, что на термогравиметрическую кривую влияют следующие факторы:
- Скорость нагрева
- Геометрия образца
- Масса образца
Если, например, увеличить скорость нагрева и массу образца, то обнаруженные эффекты ТГА также сдвигаются в сторону более высоких температур. Однако можно играть и с факторами скорости нагрева и массы образца, чтобы получить как можно больше информации из кривой измерения: лучшее разделение перекрывающихся эффектов путем изменения скорости нагрева и/или массы образца, увеличение эффектов small-scale путем их увеличения и т.д.
Неправильная подготовка образца может быть причиной не только смещения потерь массы, отслеживаемых ТГА: она может привести к значительно отличающимся результатам. С помощью термогравиметрии можно измерять твердые образцы в виде порошка или кусочка таблетки; можно измерять и жидкости. Однако следует помнить, что воспроизводимые кривые ТГА можно получить только при постоянном использовании одной и той же пробоподготовки (формы образца) и условий измерения. В частности, поверхность образца влияет на некоторые процессы, что проявляется в испарении растворителей или в окислительном разложении (горении). Как следствие, эти эффекты связаны с различными температурами в зависимости от того, является ли исследуемый образец порошком или состоит из одного куска. В дальнейшем термогравиметрические измерения используются для проведения кинетического анализа реакции. Этот пример демонстрирует, насколько важна подготовка образца для получения правильных выводов.
ТГА-ФТ-ИК-измерения таблеток ибупрофена
Измерения проводились на таблетке ибупрофена, Ibu 400 akut, выпускаемой компанией 1A Pharma®. Эта таблетка содержит ибупрофен в качестве API (активного фармацевтического ингредиента); это один из наиболее часто используемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Кроме того, в состав входят вспомогательные вещества, которые выступают в качестве наполнителей, смазочных материалов, дезинтегрантов и т. д.
Измерения проводились при различных скоростях нагрева от 5 до 20 К/мин с помощью термобаллонов TG 209 F1 Nevio в динамической атмосфере азота. Использовались тигли из оксида алюминия. Масса образцов варьировалась от 9,93 мг до 10,09 мг. Газы, выделяющиеся при нагревании, поступали непосредственно в газовую ячейку ИК-Фурье спектрометра Bruker Optics.
На рисунке 1 показано измерение ТГА коммерческой таблетки ибупрофена при скорости нагрева 10 К/мин, а также кривая ДТГ (первая производная кривой ТГА). Кроме того, показан расчетный сигнал ДТА (c-DTA®®, разница между температурой печи и образца) в диапазоне от 70°C до 100°C (синяя кривая).
Для лучшей читаемости графика сигнал c-DTA®® отображался только в температурном диапазоне плавления ибупрофена. Пик, обнаруженный при температуре 75°C (экстраполированная температура начала), не связан с потерей массы; он возникает не в результате разложения или испарения, которые привели бы к изменению массы на кривой ТГА, а в результате плавления ибупрофена. Первая потеря массы при экстраполированной температуре начала плавления 204°C составляет 85%. Это указывает на разложение или испарение какого-либо компонента, присутствующего в таблетке, скорее всего, испарение активного ингредиента, ибупрофена [1]. Для проверки чистый ибупрофен был также измерен с помощью TGA-FT-IR (рис. 2). Спектры газов, выделяющихся при 232°C, очень похожи для двух материалов.
Это доказывает, что потеря массы, обнаруженная при 235°C (пик DTG, рисунок 1) в Ibu 400 akut, на самом деле происходит в результате испарения активного ингредиента (ибупрофена), а не из-за разложения вспомогательного вещества. На рисунке 1 Ibu 400 akut демонстрирует еще две ступени потери массы между 250 и 400°C, которые частично перекрываются. Вероятно, они обусловлены термическим разложением вспомогательных веществ, присутствующих в таблетке в виде микрокристаллической целлюлозы или стеарата магния [2].
На рисунке 3 показаны результаты измерений ТГА при различных скоростях нагрева. При увеличении скорости нагрева эффекты смещаются в сторону более высоких температур. Такая зависимость кривой ТГА от скорости нагрева позволяет определить кинетику реакции.
Определение кинетики реакции с помощью кинетического прибора Neo
Полученные кривые ТГА являются основой для кинетической оценки реакций, протекающих в измеряемом диапазоне температур. Для этого использовалась программа NETZSCH Kinetics Neo. Она позволяет моделировать кинетику одно- и многостадийных реакций.
Программа может отнести каждый отдельный этап к различным типам реакций с собственными кинетическими параметрами, такими как энергия активации, порядок реакции и предэкспоненциальный коэффициент. На основе полученных результатов Kinetics Neo может смоделировать реакцию(и) для заданных пользователем температурных программ.
Для реализации программы термогравиметрические кривые сначала импортируются в программу Kinetics Neo. Затем для каждого этапа выбирается модель реакции selected (например, реакция n-го порядка). На основе выбранной модели реакции программа рассчитывает термогравиметрические кривые. Соответствие модели оценивается по коэффициенту корреляции между измеренными и рассчитанными кривыми.
Для первой потери массы программа рассчитывает кривую с одноступенчатой моделью реакции, A → B. Поведение образца в температурном диапазоне от 250°C до 450°C описывается тремя независимыми ступенями (C→D, E→F и G→H), поскольку это наилучшим образом соответствует измеренным данным в этом температурном диапазоне.
На рисунке 4 показано сравнение измеренных и рассчитанных кривых для такой модели. С коэффициентом корреляции выше 0,999 кинетическая модель очень хорошо описывает процесс реакции.
Для каждого этапа реакции Kinetics Neo рассчитывает кинетические параметры: энергию активации, порядок реакции, вклад этапа в общий процесс и т. д. В таблице 1 они представлены для всех четырех этапов.
Таб. 1. Кинетические параметры для четырех этапов
| Реакция | A → B | C → D | E → F | G → H |
| Тип реакции | n-й порядок | n-й порядок | 1-й порядок | n-й порядок |
| Энергия активации [кДж/моль] | 77.823 | 181.866 | 148.941 | 460.643 |
| Log(PreExp) [Log(1/s)] | 6.814 | 14.911 | 10.511 | 38.543 |
| Порядок реакции | 0.286 | 1.332 | 1 | 13.410 |
| Вклад | 0.912 | 0.022 | 0.034 | 0.033 |
В чем причина наблюдаемых различий?
Термогравиметрические измерения, использованные для расчетов в Kinetics Neo, проводились на кусочке таблетки Ibu 400 akut. В отличие от этого, валидационные измерения проводились на порошке, полученном путем дробления таблетки.
Как уже упоминалось, первый шаг потери массы связан с испарением ибупрофена, которое зависит от поверхности образца [1]. Можно ожидать, что поверхность образца larger, связанная с измельчением материала, окажет сильное влияние на кривую ТГА.
Во втором эксперименте предыдущее измерение (нагрев до 200°C и изотермический режим) было проведено снова, но на этот раз с использованием кусочка таблетки. Новая термогравиметрическая кривая теперь очень хорошо соответствует кривой, рассчитанной программой Kinetics Neo! (См. рисунок 6.)
Заключение
Измерения ТГА были проведены на таблетке ибупрофена (коммерческое название: Ibu 400): одно на твердой части и одно на порошке. ИК-Фурье измерения показали, что первый этап потери массы происходит в результате испарения активного ингредиента. Кроме того, этот процесс сильно зависит от поверхности образца, поэтому результаты измерений, проведенных на кусочке таблетки, отличаются от результатов измерений, проведенных на порошке. Это также оказывает большое влияние на кинетический анализ. Такой кинетический анализ особенно полезен при исследовании термической стабильности лекарственных препаратов.
Ссылки
[1] Исследование термического анализа ибупрофена, S. Lerd-kanchanaporn and D. Dollimore, Journal of Thermal Analysis, Vol. 49 (1997), Issue 2, pp 879-886
[2] NETZSCH Application Note 120: Исследования совместимости диклофенака натрия - быстро и просто с помощью термического анализа; рис. 5 и 9