DSC για τον προσδιορισμό της ιδανικής διαλυτότητας Πείτε μου πώς!

Ταξινόμηση των φαρμάκων με βάση τη διαλυτότητα

Η υδατοδιαλυτότητα είναι απαραίτητη για να φτάσει ένα φάρμακο στο θεραπευτικό του στόχο, δεδομένου ότι ο ρυθμός διάλυσης επηρεάζει άμεσα τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου. Η Φαρμακοποιία των Ηνωμένων Πολιτειών και η Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ταξινομούν τα φάρμακα με βάση το κατά προσέγγιση εύρος διαλυτότητάς τους σε mg/ml. Για παράδειγμα, 100-1000 mg/ml είναι το εύρος διαλυτότητας για ένα μόριο που θεωρείται ελεύθερα διαλυτό και 0,1-1 mg/ml είναι το εύρος για ένα μόριο φαρμάκου που χαρακτηρίζεται από πολύ μικρή υδατοδιαλυτότητα. Επομένως, ο προσδιορισμός της υδατικής και μη υδατικής διαλυτότητας θα καθορίσει την καλύτερη δυνατή προσέγγιση διαμόρφωσης για ένα καλό υποψήφιο φάρμακο.

Η ιδανική διαλυτότητα δίνει την κορεσμένη συγκέντρωση μιας διαλυμένης ουσίας, σε μοριακό κλάσμα, όταν χρησιμοποιείται ένας ιδανικός διαλύτης, δηλαδή η θεωρητική περίπτωση που μια διαλυμένη ουσία διαλύεται σε έναν διαλύτη χωρίς καμία απώλεια ενέργειας κατά τη διάρκεια της διαδικασίας διάλυσης. Στην πράξη, αυτό δεν είναι εφικτό, διότι η αλληλεπίδραση διαλυμένης ουσίας-διαλύτη είναι συνήθως μη ιδανική και η χημική αλληλεπίδραση μεταξύ της διαλυμένης ουσίας και του διαλύτη μπορεί να παρεμποδίσει τη διαδικασία διάλυσης. Παραδείγματα αυτών των διαμοριακών αλληλεπιδράσεων είναι οι δεσμοί υδρογόνου, οι διηλεκτρικές ιδιότητες και η διπολική ροπή.

Ενώ η μέθοδος επιλογής για τον προσδιορισμό της διαλυτότητας ενός μορίου είναι η φασματοφωτομετρία υπεριώδους ακτινοβολίας, η ιδανική διαλυτότητα μπορεί να υπολογιστεί εάν είναι γνωστά το σημείο τήξης και η ενθαλπία τήξης της ουσίας.

Ωστόσο, τι σημαίνει ιδανική διαλυτότητα σε θερμοδυναμικούς όρους

Κατά τη διαδικασία διάλυσης, οι δεσμοί διαλυμένης ουσίας-διαλυμένης ουσίας πρέπει να σπάσουν. Η ενέργεια που απαιτείται για τη διάσπαση αυτών των δεσμών είναι ίση με την ενέργεια που απαιτείται για την τήξη ενός στερεού, δηλαδή την ενθαλπία τήξης(_∆Hf). Από την άλλη πλευρά, οι δεσμοί διαλύτη-διαλύτη πρέπει επίσης να σπάσουν, ενώ οι δεσμοί διαλύτη-διαλύτη πρέπει να σχηματιστούν. Η ενέργεια που εισάγεται για το τελευταίο αυτό βήμα μπορεί να ονομαστεί ενθαλπία ανάμιξης(_∆Hmix). Έτσι, η ενθαλπία διάλυσης είναι το άθροισμα της ενθαλπίας σύντηξης και της ενθαλπίας ανάμιξης:

_∆Hsol = _∆Hf + _∆Hmix

Εάν η ενθαλπία ανάμιξης ισούται με μηδέν, τότε η ενθαλπία διάλυσης ισούται με την ενθαλπία σύντηξης:

_∆Hsol = _∆Hf

Αυτές είναι οι κύριες θερμοδυναμικές παραδοχές για την ιδανική διάλυση ενός κρυσταλλικού υλικού. Η ιδανική διάλυση οδηγεί σε ιδανική διαλυτότητα.

Άλλες παραδοχές είναι ότι η _∆Hf είναι θετική (η σύντηξη είναι ένα ενδόθερμο γεγονός) και το ίδιο ισχύει και για τη _∆Hsol. Ωστόσο, για να συμβεί μια αυθόρμητη αντίδραση, η ελεύθερη ενέργεια Gibbs(∆G = _∆Hf -T∆S)πρέπει να είναι αρνητική- επομένως, η εντροπία(S) πρέπει να είναι θετική. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η θερμοκρασία τήξης και η ενθαλπία τήξης είναι ανεξάρτητες από την πειραματική θερμοκρασία και ότι η διάλυση θα δώσει ένα κορεσμένο διάλυμα, η εξίσωση Van't Hoff μπορεί να εφαρμοστεί ως εξής:

Όπου: _x2 = κορεσμένη συγκέντρωση του φαρμάκου σε μονάδες μοριακού κλάσματος

_∆Hf = ενθαλπία τήξης (J/mol)

r = σταθερά αερίου (J/K∙mol)

t = δεδομένη θερμοκρασία (K)

_tm = θερμοκρασία τήξης (K)

Το αποτέλεσμα δίνει την κορεσμένη συγκέντρωση μιας διαλυμένης ουσίας στον ιδανικό διαλύτη, σε μοριακό κλάσμα. Με άλλα λόγια, αυτή θα είναι η μέγιστη επιτεύξιμη συγκέντρωση του φαρμάκου στον καλύτερο δυνατό διαλύτη. Στο βιβλίο Pharmaceutics του Aulton [1] αναφέρεται το παράδειγμα του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Η (υπολογισμένη) ιδανική διαλυτότητα του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι 0,037 μοριακό κλάσμα- ο καλύτερος διαλύτης που αναφέρεται είναι το τετραϋδροφουράνιο (THF), η πειραματικά προσδιορισμένη διαλυτότητα του οποίου είναι 0,036 μοριακό κλάσμα. Το THF είναι επομένως κοντά στο να είναι ο ιδανικός διαλύτης για το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Ωστόσο, είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις μπορεί επίσης να ευνοούν τη διάλυση, παρέχοντας πειραματική διαλυτότητα υψηλότερη από εκείνη που εκτιμάται από την εξίσωση Van't Hoff.

Η καμπύλη DSC για το ακετυλοσαλικυλικό οξύ με τις πειραματικές τιμές για τη θερμοκρασία τήξης (εξωστρεφής θερμοκρασία έναρξης) και την ενθαλπία τήξης (περιοχή κάτω από την κορυφή) παρουσιάζονται στο σχήμα 1. Και οι δύο τιμές συμφωνούν πολύ καλά με τις τιμές αναφοράς που δίνονται από το Εθνικό Ινστιτούτο Προτύπων και Τεχνολογίας (NIST), όπως φαίνεται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1 - Πειραματικές τιμές και τιμές αναφοράς για τη θερμοκρασία τήξης και την ενθαλπία τήξης για το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

_{Ασπιρίνη (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

Πρέπει να δοθεί προσοχή, εάν η ουσία που αναλύεται μπορεί ενδεχομένως να υποστεί θερμική αποδόμηση κατά τη διάρκεια της μέτρησης DSC. Στην περίπτωση του παραδείγματος του ακετυλοσαλικυλικού οξέος που παρουσιάζεται εδώ, καταγράφεται απώλεια μάζας 1,01%, η οποία προσδιορίζεται με TGA NETZSCH, σχήμα 2. Η τιμή αυτή είναι αποδεκτή, καθώς το ASTM 928 ορίζει 1% ως μέγιστη μάζα στην περιοχή τήξης. Εάν δεν υπάρχει TGA, η ζύγιση του χωνευτηρίου και του δείγματος πριν και μετά τη μέτρηση είναι ο καλύτερος τρόπος για την παρακολούθηση της απώλειας μάζας.

Μοιραστείτε αυτό το άρθρο: