Pochopení a minimalizace degradace polykaprolaktonu během zpracování pomocí reologie a multidetektorové GPC

Úvod

Polykaprolakton (PCL) je syntetický polymer, kterému se v poslední době věnuje stále větší pozornost díky jeho biologické odbouratelnosti. Nejčastěji se používá při výrobě polyuretanů nebo jako změkčovadlo jiných polymerů, například PVC. Díky své nízké teplotě tání se také často používá při lisování a výrobě prototypů a je používán jako vstupní surovina v některých systémech aditivní výroby (3D tisk). V neposlední řadě se také používá v některých aplikacích pro podávání léčiv jako mechanismus pro kontrolu uvolňování, stejně jako kyselina polymléčná (PLA) nebo kyselina polymléčno-glykolová (PLGA). Potenciální výhodou oproti PLA a PLGA je, že PCL má pomalejší rychlost degradace, a proto může umožnit pomalejší uvolňování léčiva.

Stejně jako u všech polymerů i u PCL platí, že jeho molekulární vlastnosti (např. molekulová hmotnost) silně ovlivňují jeho objemové vlastnosti, jako je pevnost, houževnatost a tok taveniny. Jelikož je PCL biologicky odbouratelný, je vystaven vysokému riziku degradace během procesů, jako je vytlačování pro lisování, zejména při vysokých teplotách. V literatuře byly popsány některé mechanismy, které toto riziko snižují. Například vytlačování v přítomnosti oxidu uhličitého (_CO2) může snížit viskozitu toku taveniny PCL tím, že působí jako "molekulární mazivo". Snížení viskozity polymeru snižuje teplotu, při které lze vytlačování provádět, a mohlo by tak chránit polymer před degradací během procesu [1].

V této aplikační poznámce byl komerčně dostupný vzorek PCL extrudován samostatně a za přítomnosti_CO2. Ke studiu viskozity taveniny polymeru byla použita rotační reometrie, zatímco měření Malvernovy GPC bylo provedeno u panenského vzorku před a po extruzi.

Metody

Vzorek PCL byl extrudován na stolním extrudéru Rondol při rychlosti šneku 30 otáček za minutu přes štěrbinovou matrici o průměru 1 mm za přítomnosti (150 °C) i nepřítomnosti (160 °C)_CO2 [1].

Viskozita taveniny vzorků byla rovněž měřena na rotačním reometru Kinexus Ultra+ s použitím aktivní kapotové kazety s peltierovými deskami při 150 °C a paralelních desek o průměru 20 mm a měřicí mezeře 1 mm. Ke stanovení komplexní viskozity vzorku bylo provedeno frekvenční měření. Měření bylo prováděno pod profukem dusíku, aby se snížilo riziko výskytu oxidační degradace.

Tři vzorky byly měřeny pomocí vícedetektorové GPC na systému Malvern OMNISEC zahrnujícím detektory indexu lomu (RI), UV-Vis, rozptylu světla (pravoúhlý rozptyl světla (RALS) a nízkoúhlý rozptyl světla (LALS)) a viskozimetru (IV). Vzorky byly rozpuštěny na koncentrace přibližně 3 mg/ml a separovány na dvou kolonách Malvern T6000M se smíšeným ložem SVB.

Výsledky testů

Obrázek 1 ukazuje chromatogram vzorku panenského PCL. Jak je vidět, vzorek je dobře rozlišitelný a odstup signálu od šumu je dobrý na všech detektorech. Chromatogram byl překryt naměřenou molekulovou hmotností a vlastní viskozitou.

Na obrázku 2 jsou zobrazeny překryvy RI, RALS a viskozimetrických detektorů pro panenské, extrudované a extrudované vzorky s_CO2. Chromatogramy ukazují překrytí trojnásobných měření každého vzorku. Small rozdíly jsou viditelné na různých detektorech. Přestože se rozdíly jeví small, opakovatelnost měření je vynikající.

V tabulce 1 jsou uvedeny vypočtené číselné výsledky pro tyto vzorky. Průměrná naměřená molekulová hmotnost primárního PCL je 114,6 KDa. Po extruzi klesla na 103,8 KDa; když však byl_CO2 vstřikován přímo do válce extrudéru, umožnil extruzi při teplotě o 10 °C nižší. Čistým účinkem použití_CO2 a nižší teploty při vytlačování bylo zmírnění degradace polymeru přibližně o 40 % a udržení molekulové hmotnosti na 108,1 KDa. Podobný, i když méně dobře definovaný trend je pozorován i u dalších měřených parametrů, jako je vnitřní viskozita a hydrodynamický poloměr vzorků.

Vzorky byly následně změřeny na rotačním reometru, aby se zjistilo, jak tyto molekulární změny ovlivnily jejich objemové vlastnosti (viskozitu taveniny). Viskozita taveniny je obvykle silně závislá na molekulové hmotnosti vzorku. Zdá se, že stejný trend se projevuje i v údajích z rotační reologie.

Tabulka 1: Výsledky měření pro tři vzorky PLC pomocí multidetektorové SEC

Jak je vidět na obrázku 3, nejvyšší viskozitu taveniny má panenský PCL. Vzorek vytlačovaný bez přídavku_CO2 má nižší viskozitu taveniny. To je částečně zmírněno vytlačováním vzorku za přítomnosti_CO2 při nižší teplotě vytlačování.

Nakonec byla zkoumána multidetektorová data GPC, aby se zjistilo, zda v důsledku extruze došlo k nějakým změnám ve struktuře PCL. Markův-Houwinkův graf ukazuje vnitřní viskozitu jako funkci molekulové hmotnosti, a proto může být použit k posouzení změn v molekulové struktuře a konformaci. Nejčastěji se používá při studiu větvení polymerů.

Při prvním pohledu na Markův-Houwinkův graf pro vzorky PCL se zdá, že se dobře překrývají a nedochází ke změnám ve struktuře polymeru. Při bližším zkoumání se však zdá, že vzorek vytlačený za nepřítomnosti_CO2 (tj. nejvíce degradovaný) prodělal také small změnu struktury. Na obrázku 4 je znázorněno překrytí trojnásobných měření, které demonstruje opakovatelnost tohoto extrémně small, ale zřetelného rozdílu.

Tato změna by mohla být způsobena degradací větvení vzorku, nicméně tento vzorek byl považován za lineární. Mohla by také potenciálně souviset s rozdíly small způsobenými určitou hydratací polymeru, který nebyl před experimenty vysušen. Nicméně toto zjištění poskytuje zajímavou možnost pro další potenciální zkoumání.

Závěry

Výsledky demonstrované v této aplikační poznámce ukazují, jak mohou podmínky zpracování ovlivnit základní i objemové vlastnosti polymeru, jako je PCL. Zde byl pozorován pokles molekulové hmotnosti a viskozity taveniny vzorku PCL, když byl vzorek extrudován za nepřítomnosti_CO2 při 150 °C. Tento účinek však byl částečně zmírněn zahrnutím_CO2 během procesu vytlačování. Interakcí s některými molekulami ve vzorku působí_CO2 účinně jako "molekulární mazivo", které snižuje viskozitu vzorku. To znamená, že PCL může být vytlačován při nižší teplotě, a to zase chrání polymer před některými pozorovanými degradačními procesy.

Tento rozdíl byl úspěšně pozorován na molekulární úrovni pomocí multidetektorové GPC a na objemové úrovni pomocí rotační reometrie. Obě technologie tak lze použít ke korelaci změn na molekulární úrovni se změnami pozorovanými v konečném výrobku.

Snížená viskozita taveniny, která vyplývá z nižší molekulové hmotnosti, pravděpodobně ovlivní jakoukoli formu vyrobenou s tímto vzorkem. Je také pravděpodobné, že ovlivní krystalinitu a mechanické vlastnosti a následně by v případě aplikací pro podávání léčiv ovlivnila dobu uvolňování léčiva. Jakékoli výrobky z něj vytvořené proto budou mít pravděpodobně širší tolerance výkonu a větší odchylky. Na druhou stranu vytlačováním pomocí_CO2 byl tento vliv zmírněn a použití tohoto postupu by pravděpodobně ochránilo výkonnost výrobku.

Použití více technologií k charakterizaci polymeru umožňuje jasné měření a pochopení základních změn, ke kterým dochází v polymeru během vytlačování a zpracování. Pochopením a řízením těchto změn pomocí strategií, jako je vytlačování s_CO2, mohou výrobci udržet vyšší kvalitu výrobku a přísnější kontrolu kvality výrobku, což snižuje počet poruch a zvyšuje hodnotu výrobku.