Introduktion
Indholdet af opløsningsmidler i lægemidler er strengt kontrolleret, da resterende opløsningsmidler kan påvirke behandlingens effektivitet og endda lade lægemidlet producere en vis grad af toksicitet. Fremstillingsprocessen for aktive farmaceutiske ingredienser (API'er) vil uundgåeligt bruge vand eller organiske opløsningsmidler, såsom ethylacetat, acetone og andre. Mange af disse organiske opløsningsmidler er giftige. Derfor er måling af restopløsningsmidler (kvalitativt og kvantitativt) blevet et vigtigt emne.
Den farmaceutiske industri bruger ofte gaskromatografimetoder (GC) til at måle restopløsningsmidler. GC-metoden har dog sine ulemper: Måletemperaturen må ikke være for høj, når der anvendes en konventionel headspace-injektion, og prøven skal stabiliseres inden for testens temperaturområde. Prøven skal opløses før testning, hvilket ikke giver mulighed for fuldstændig "in-situ-testning" - og det er forudsigeligt, at prøvens opløsningstilstand, valg af opløsningsmiddel osv. alle er vigtige faktorer ved måling af restopløsningsmidler. Det kan forventes, at prøveforberedelse og valg af opløsningsmiddel har en vis indvirkning på testen.
Eksperimentel
På dette tidspunkt blev et STA Jupiter® -system koblet til et Aëolos® quadrupol-massespektrometer for at opnå meningsfulde resultater om det resterende opløsningsmiddelindhold og -identitet. Prøven blev opvarmet for at observere massetabsprocessen, og samtidig blev de frigjorte gasser overført til massespektrometeret (MS) for at analysere arten af den udviklede gas.
I dette tilfælde registrerede massespektrometeret massetallene m/z 17, m/z 18, m/z 28 (CO, N2), m/z 40 (Ar), m/z 43, m/z 44 (CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70 og m/z 88, som påviste permanente gasser og frigivelse af typiske opløsningsmidler som vand (m/z 17, 18), acetone (m/z 43) og ethylacetat (m/z 43, 45, 61, 70, 88).
Måleparameter
| Målingstilstand: | TGA-QMS |
| Opvarmningshastighed: | 10 K/min |
| Prøvens masse: | 9.67 mg |
| Temperaturområde: | 35°C til 220°C/250°C |
| Gasatmosfære: | Argon |
Resultater og diskussion
Resultaterne er vist nedenfor; det termogravimetriske plot (grøn kurve) illustrerer, at prøven mister masse i to trin på 2,3 % og 1,98 % i området RT-200 °C, og det samlede vægttab udgør 4,28 % * 9,67 mg = 0,4138 mg. Analyse af de opnåede MS-data afslørede en stigning på m/z 18, som korrelerer godt med massetabstrinnene. Dette massetal beviser frigivelsen af vand; se den blå kurve. Derudover blev der fundet en meget small top ved m/z 43, hvilket indikerer, at small mængder af andre opløsningsmidler var til stede.
Mængden af frigivet vand kunne kvantificeres ved hjælp af det kendte standardmateriale, calciumoxalatmonohydrat, der frigav 12,3 % vand i området mellem stuetemperatur og 250 °C; se figur 2.
Der blev genereret en kalibreringskurve ved hjælp af flere forskellige prøvemasser af calciumoxalatmonohydrat, der relaterede mængden af frigivet vand til områderne under kurven for m/z 18; se figur 3. Ved hjælp af denne korrelation blev mængden af frigivet vand fra den farmaceutiske prøve kvantificeret til 0,387 mg (orange datapunkt). Det kan således udledes, at mængden af yderligere opløsningsmiddel, f.eks. acetone eller ethylacetat, var ca. 0,027 mg.
En anden prøve af det samme materiale blev opvarmet til 250 °C. Et andet massetab viste sig i den termogravimetriske kurve med et massetab på 2,7 % over 220 °C. Her viser ionstrømssignalet en samtidig stigning i flere massetal som m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 og m/z 45, som ikke kan relateres til et enkelt opløsningsmiddel; se figur 4. Dette indikerer, at det tredje vægttabstrin ikke blot er FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af opløsningsmiddel, men NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning af prøven.
Konklusion
Disse målinger demonstrerer TGA-MS-koblingens evne til at detektere og analysere spormængder af udviklede gasser. Især er detektionsfølsomheden for giftige opløsningsmidler i lægemidler pålidelig nok til delvist at erstatte den ret komplekse GC-MS-headspace-metode, som typisk bruges inden for lægemiddelområdet. En kalibreringskurve kan bruges til at bestemme mængden af et bestemt molekyle, f.eks. vand. Fordelen ved denne koblingsteknik er, at spor af disse kritiske gasser kan detekteres og kvantificeres uden nogen forbehandling af den farmaceutiske prøve. Desuden kan fordampningen af resterende opløsningsmidler klart adskilles fra begyndelsen af prøvens NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning.