Einleitung
Der Lösungsmittelgehalt von Arzneimitteln wird streng kontrolliert, da Lösungsmittelrückstände die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen und sogar eine gewisse Toxizität des Arzneimittels bewirken können. Bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (API) werden zwangsläufig Wasser oder organische Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton und andere verwendet. Viele dieser organischen Lösungsmittel sind giftig. Daher ist die Messung von Lösungsmittelrückständen (qualitativ und quantitativ) ein wichtiges Thema.
In der pharmazeutischen Industrie werden üblicherweise Gaschromatographieverfahren (GC) zur Messung von Lösungsmittelrückständen eingesetzt. Die GC-Methode hat jedoch auch Nachteile: Die Messtemperatur kann nicht zu hoch sein, wenn eine herkömmliche Headspace-Injektion verwendet wird, und die Probe muss innerhalb des Temperaturbereichs des Tests stabilisiert werden. Ferner muss die Probe vor dem Test aufgelöst werden, was keine vollständige "in-situ-Prüfung" ermöglicht. Außerdem ist vorhersehbar, dass die Löslichkeit und die Wahl des Lösungsmittels wichtige Faktoren bei der Messung von Lösungsmittelrückständen sind. Es ist auch zu erwarten, dass die Probenvorbereitung und die Wahl des Lösungsmittels einen gewissen Einfluss auf den Test haben.
Experimentelles
Hier wurde die STA Jupiter® mit dem Quadrupol- Massenspektrometer Aëolos® gekoppelt, um aussagekräftige Ergebnisse zum Restlösungsmittelgehalt und zu dessen Identität zu erhalten. Die Probe wurde aufgeheizt, um den Massenverlustprozess zu beobachten. Gleichzeitig wurden die freigesetzten Gase zur Identifizierug der Gasart in das Massenspektrometer (MS) geleitet.
Das Massenspektrometer erfasste die die Massenzahlen m/z 17, m/z 18, m/z 28 (CO, N2), m/z 40 (Ar), m/z 43, m/z 44 (CO2), m/z 45, m/z 61, m/z 70, m/z 88, die mit der Freisetzung typischer Lösungsmittel wie Wasser (m/z 17, 18), Aceton (m/z 43) und Ethylacetat (m/z 43, 45, 71, 70, 88) einhergehen.
Messparameter
| Messmodus: | TG-QMS |
| Heizrate: | 10 K/min |
| Probenmasse: | 9,67 mg |
| Temperaturbereich: | 35 °C to 220 °C/250 °C |
| Gasatmosphäre: | Argon |
Ergebnisse und Diskussion
Abbildung 1 zeigt die Ergebnisse; die thermogravimetrische Darstellung (grüne Kurve) weist darauf hin, dass die Probe im Bereich von Raumtemperatur bis 200 °C in zwei Schritten von 2,3 % und 1,98 % an Masse verliert, und der Gesamtgewichtsverlust beträgt 4,28 %*9,67 mg = 0,4138 mg. Die Analyse der erhaltenen MS-Daten ergab einen Anstieg von m/z 18, der gut mit den Massenverluststufen korreliert. Diese Massenzahl beweist die Freisetzung von Wasser, siehe blaue Kurve. Darüber hinaus wurde ein sehr kleiner Peak bei m/z 43 gefunden, was auf geringe Mengen weiterer Lösungsmittel deutet.
Die Menge des freigesetzten Wassers konnte mit Hilfe des bekannten Standardmaterials Calciumoxalat-Monohydrat quantifiziert werden, das im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und 250 °C 12,3 % Wasser freisetzt (siehe Abbildung 2).
Unter Verwendung verschiedener Probenmassen von Calciumoxalat-Monohydrat wurde eine Kalibrierkurve erstellt, die die Menge des freigesetzten Wassers mit den Flächen unter der Kurve von m/z 18 in Beziehung setzt (siehe Abbildung 3). Anhand dieser Korrelation wurde hier die aus der pharmazeutischen Probe freigesetzte Wassermenge auf 0,387 mg quantifiziert (oranger Datenpunkt). Daraus lässt sich schließen, dass die Menge des zusätzlichen Lösungsmittels, z. B. Aceton oder Ethylacetat, etwa 0,027 mg betrug.
Eine zweite Probe desselben Materials wurde auf 250 °C erhitzt. In der thermogravimetrischen Kurve erschien eine weiterer Massenverluststufe mit einem Gewichtsverlust von 2,7 % oberhalb von 220 °C. Hier zeigt das Ionenstromsignal den gleichzeitigen Anstieg mehrerer Massenzahlen wie m/z 18, m/z 28, m/z 43, m/z 44 und m/z 45, die nicht mit einem Lösungsmittel in Verbindung gebracht werden können, siehe Abbildung 4. Dies deutet darauf hin, dass die dritte Massenverluststufe nicht auf die Verflüchtigung des Lösungsmittels zurückzuführen ist, sondern auf die Zersetzung der Probe.
Zusammenfassung
Diese Messungen zeigen, dass die TG-MS-Kopplung in der Lage ist, Spurenmengen der erzeugten Gase nachzuweisen und zu analysieren. Insbesondere die Nachweisempfindlichkeit für toxische Lösungsmittel in Arzneimitteln ist zuverlässig und hoch genug, um die in der pharmazeutischen Industrie übliche, recht aufwändige GC-MS-Headspace-Methode teilweise zu ersetzen. Mit Hilfe einer Kalibrierkurve kann die Menge eines bestimmten Moleküls, z. B. Wasser, bestimmt werden. Der Vorteil dieser Kopplungstechnik besteht darin, dass Spuren dieser Gase ohne jegliche Vorbehandlung der pharmazeutischen Probe nachgewiesen und quantifiziert werden können. Darüber hinaus kann die VerdampfungVerdampfung beschreibt die Phasenumwandlung eines Stoffes von der flüssigen in die gasförmige Phase. Beim Verdampfen eines Stoffes unterscheidet man grundsätzlich zwei Formen, Sieden und Verdunstung.Verdampfung von Restlösungsmitteln klar vom Beginn der thermischen Probenzersetzung getrennt werden.