Einleitung
Die Entwicklung arzneimittel-freisetzender Medizinprodukte ist ein Schlüsselbereich der biomedizinischen Forschung, in dem Produkte entwickelt werden, die eine maßgeschneiderte Dosis eines Wirkstoffs an eine bestimmte Stelle im Körper abgeben. Typischerweise werden diese arzneimittelfreisetzenden Produkte durch Dispergieren eines Medikamentes in einer Polymermatrix [1] oder in einem Verbundwerkstoff, der teilweise aus einer Polymermatrix besteht, erzeugt. Polymere sind aufgrund ihrer einfachen Herstellbarkeit, ihrer anpassbaren Freisetzungsprofile, ihrer Biokompatibilität und ihrer Formbarkeit ideale Träger für Arzneimittel. Beispiele für solche Produkte sind arzneimittelfreisetzende Stents, Implantate und Nahtmaterialien.
In der Welt der Rheologie nimmt NETZSCH eine einzigartige Stellung ein, da das Unternehmen sowohl traditionelle Rotations-/Oszillationsrheometer als auch Hochkraft-Kapillarrheometer herstellt. Zusammen decken diese Geräte mehr als sechs Größenordnungen der Scherrate ab. Insbesondere die Rosand-Kapillarrheometer eignen sich zur Simulation von Polymerherstellungsprozessen wie der Heißschmelzextrusion von pharmazeutischen Formulierungen [2]. In diesem Beispiel wurde Polyethylen niedriger DichteDie Massen-Dichte ist definiert als Verhältnis zwischen Masse und Volumen.Dichte (LDPE) extrudiert, um dünne Implantate oder Nahtmaterialien als Modell für die Fertigung herzustellen.
Die dynamisch-mechanische Analyse (DMA) wird vor allem zur Untersuchung der temperaturabhängigen viskoelastischen Eigenschaften von Polymerwerkstoffen eingesetzt, aber auch häufig zur Untersuchung von Metallen und Keramiken oder zur Simulation spezifischer mechanischer Bedingungen. Das vielseitige Tischgerät NETZSCH DMA 303 Eplexor® kann in einem Temperaturbereich von -170 °C bis 800 °C (-274 °F bis 1472 °F), mit einer Kraft von 1 mN bis 50 N und Frequenzen von 0,001 bis 150 Hz messen. In diesem Beispiel wurde es zur Bestimmung der thermomechanischen Eigenschaften von LDPE-Trägern eingesetzt. Aufgrund des Kraft- und Frequenzbereichs des Geräts ist es jedoch auch möglich, physiologische Bedingungen zu simulieren. Somit kann das LDPE-Extrudat als Implantat, Nahtmaterial oder Stent unter applikationsnahen Bedingungen getestet werden.
Kapillarrheometrie-Extrusions- und Abzugs (Haul-off)-Prüfung
Neben der Möglichkeit, die Polymerschmelzverarbeitung mit Techniken wie der Heißschmelzextrusion zu simulieren, können mit den Kapillargeräten Rosand RH7/10 auch Abzugstests durchgeführt werden. Dabei wird das Polymer-Extrudat um zwei reibungsarme Riemenscheiben geführt. Die erste Riemenscheibe befindet sich auf einer Präzisionswaage. Anschließend wird das Extrudat durch eine Walzenanordnung auf eine Aufwickeltrommel geleitet, die von einem Motor angetrieben wird, der seitlich an der Hauptrheometereinheit angebracht ist (siehe Abbildung 1). Auf diese Weise können sowohl die Schmelzspannung als auch der Verzugseffekt bestimmt werden, bei dem das Extrudat vom Durchmesser der Düse auf eine bestimmte Breite weiter verdünnt wird. Dies ist besonders relevant für medikamentenfreisetzende Produkte, da Implantate häufig mit einer Nadel einer bestimmten Stärke (je nach Stelle) verabreicht werden und Nähte bestimmte Maßvorgaben erfüllen müssen.
Hier wurden LDPE-450-Granulate bei 180 °C mit dem Standmodell Rosand RH10 verarbeitet (Abbildung 1). Zur Herstellung des Polymerstrangs wurde eine 16 mm lange Düse mit einem Durchmesser von 1,0 mm verwendet. Zur Messung der Viskosität der Schmelze kam ein 5.000-PSI-Druckaufnehmer zum Einsatz. Das Extrudat wurde dem Tragethon-Abzugssystem zugeführt. Das LDPE wurde mit einer Geschwindigkeit von 10 mm/min aus der Düse extrudiert. Anschließend wurde die Abzugsgeschwindigkeit von 5 auf 15 m/min erhöht. Das Ergebnis des Verzugs und das gesammelte LDPE-Extrudat sind in Abbildung 2 dargestellt. Aus Abbildung 2a geht hervor, dass das Extrudat, das die Düse mit einem Durchmesser von 1,0 mm verlässt, durch das Abzugssystem effektiv verdünnt wird und auf einen gleichmäßigen Durchmesser von 0,4 mm gezogen werden kann. Dies ist für die konsistente Herstellung medikamentenfreisetzender Implantate, die mit einer 22-Gauge-Nadel oder mit Nähten der Größe #0 oder #1 nach dem US-amerikanischen Arzneibuch eingesetzt werden sollen, von großer Bedeutung. Eine weitere wichtige Erkenntnis aus Abbildung 2a ist, dass das LDPE zwar mit zunehmender Abzugsgeschwindigkeit verdünnt werden konnte, bei einer Geschwindigkeit von 13 m/min jedoch brach, wodurch der aufgezeichnete Durchmesser zunächst 0 anzeigte (es wurde kein Material gemessen) und anschließend wieder auf 1,25 mm (Durchmesser des Extrudats beim Verlassen der Düse) zurückkehrte. Die Möglichkeit, sowohl das Extrusionsverhältnis (Verzugsgrad) als auch den Punkt, an dem die Schmelzfestigkeit für eine effektive Verarbeitung zu gering ist, zu bestimmen, ist ein wichtiger Aspekt bei der Herstellung. Abbildung 2b zeigt das aufgewickelte LDPE-Extrudat nach der Entnahme aus dem Abzugssystem. In einer Messung können mehrere Meter des dünnen Materials entstehen.
DMA-Prüfung für viskoelastische Eigenschaften und Anwendungssimulation
Die viskoelastischen Eigenschaften der dünnen LDPE-Extrudate wurden mit einem Standard-Temperatursweep an einem einzelnen Implantat, wie in Abbildung 3a dargestellt, ermittelt. Der Temperatursweep wurde mit dem NETZSCH DMA 303 Eplexor® von -170 bis 70 °C durchgeführt (Abbildung 3b). Aus Abbildung 3 geht hervor, dass die GlasübergangstemperaturDer Glasübergang gilt als eine der wichtigsten Eigenschaften amorpher und teilkristalliner Materialien, wie z.B. anorganische Gläser, amorphe Metalle, Polymere, Pharmazeutika und Lebensmittel, usw., und bezeichnet den Temperaturbereich, in dem sich die mechanischen Eigenschaften des Material von einem harten und spröden Zustand in einen weicheren, verformbaren oder gummiartigen Zustand ändern.Glasübergangstemperatur von LDPE bei etwa -130 °C liegt (angezeigt durch Onset der Reduktion bei E´, Peak bei E´´ und tan δ) mit einem weiteren Übergang bei etwa -30 °C. Die Schmelztemperaturen und SchmelzenthalpienDie Schmelzenthalpie einer Substanz, auch bekannt als latente Wärme, stellt ein Maß der Energiezufuhr dar, typischerweise Wärme, welche notwendig ist, um eine Substanz vom festen in den flüssigen Zustand zu überführen. Der Schmelzpunkt einer Substanz ist die Temperatur, bei der die Substanz von einem festen (kristallinen) in den flüssigen Zustand (isotrope Schmelze) übergeht.Schmelztemperatur von LDPE liegt typischerweise bei 125 °C. Das Material wird jedoch bereits oberhalb von 50 °C weich, was zu einer DehnungDehnung beschreibt die Deformation eines Materials, das durch eine von außen einwirkende Kraft oder Spannung mechanisch belastet wird. Gummimischungen zeigen Kriech-Eigenschaften, wenn eine statische Last aufgebracht wird.Dehnung führt. Das Verständnis der viskoelastischen Eigenschaften eines arzneimittel-freisetzender Produkts ist für physiologische Anwendungen wichtig: Wie stark ist die Naht, wie komfortabel wird ein Implantat empfunden und wie biegsam muss ein Stent sein, um effektiv in einer Arterie platziert werden zu können und dennoch für Stabilität zu sorgen?
Neben herkömmlichen viskoelastischen Tests kann der DMA 303 Eplexor® auch zur Simulation dynamischer Belastungsbedingungen eingesetzt werden. Dies ist besonders für biomedizinische Anwendungen relevant, da der menschliche Körper ständigen kleinen dynamischen Bewegungen ausgesetzt ist, die durch den Blutfluss aus dem pumpenden Herzen verursacht werden. Hinzu kommen größere Bewegungen, die im Laufe des Tages und während körperlicher Betätigung auftreten. Da Stents Arterien/Gefäße betreffen, sind sie dieser dynamischen Verformung ausgesetzt. Aber auch Implantate, die an bestimmten Stellen wie dem Gehirn oder dem Augenhintergrund eingesetzt werden, unterliegen durch die pulsierende Blutversorgung und den lokalen Blutfluss ständigen kleinen Verformungen. Mit dem DMA 303 Eplexor® können Materialien bei bestimmten relativen Luftfeuchtigkeiten oder in vollständig wässrigen Umgebungen unter Verwendung eines Immersionsbads gemessen werden.
Um eine Umgebung zu simulieren, der das LDPE-Extrudat als Nahtmaterial ausgesetzt sein könnte, wurde ein isotherme Messung durchgeführt. Dabei wurde das Material 8 Stunden lang in Wasser getaucht und bei 37 °C einer dynamischen Verformung von 30 μm bei 1,3 Hz (entsprechend der durchschnittlichen Ruheherzfrequenz von 80 Schlägen pro Minute) ausgesetzt (die Ergebnisse sind in Abbildung 4 dargestellt). Wichtig ist, dass mit dem DMA 303 Eplexor® nicht nur eine dynamische Belastung modelliert werden kann, sondern durch Erhöhung der Verformungsfrequenz auch eine beschleunigte Alterung [3].
LDPE ist hydrophob, sodass in einer physiologischen Umgebung keine drastischen Änderungen der mechanischen Eigenschaften zu erwarten sind, da die Polymermatrix nicht quillt. In diesem Beispiel ist lediglich eine leichte Abnahme des Dämpfungsfaktors tan δ (das Verhältnis von Verlustmodul zu Speichermodul, blau) um weniger als 1 % zu beobachten. Dies zeigt, dass sich das Implantat in der gegebenen Umgebung im Laufe der Zeit elastischer verhält; da es sich jedoch um eine geringe Änderung handelt, ist die praktische Signifikanz zu bewerten. Im Gegensatz dazu würde eine Quellung einer hydrophilen Polymermatrix eines Implantats mit der Zeit zu einer erheblichen Verringerung der Steifigkeit führen.
Zusammenfassung
Arzneimittelfreisetzende Produkte werden verwendet, um therapeutische Dosen kontrolliert an einer bestimmten Stelle des Körpers abzugeben. Wir haben gezeigt, wie sich verschiedene NETZSCH-Geräte nicht nur zur Modellierung der Herstellung und zur Bestimmung grundlegender viskoelastischer Eigenschaften, sondern auch zur Simulation physiologischer Bedingungen, denen diese Materialien ausgesetzt sein können, einsetzen lassen. Mit dem Rosand RH10 wurde die Heißschmelzextrusion von polymeren Implantaten/Nahtmaterialien zusammen mit Abzugs-Messungen für Zugfestigkeitseigenschaften und der Kontrolle der Strangdimension infolge Verzugs modelliert. Der DMA 303 Eplexor® wurde anschließend eingesetzt, um grundlegenden viskoelastische Eigenschaften zu messen und dynamische physiologische Bedingungen zu simulieren, denen die Extrudate im menschlichen Körper ausgesetzt wären.