Johdanto
Lääkeainehuuhtelulaitteiden kehittäminen on keskeinen biolääketieteellisen tutkimuksen osa-alue, jolla luodaan tuotteita, jotka voivat antaa räätälöidyn annoksen terapeuttista ainetta tiettyyn kohtaan kehossa. Tyypillisesti nämä lääkettä poistavat laitteet valmistetaan siten, että terapeuttinen aine on dispergoitu polymeerimatriisiin [1] tai komposiittimateriaaliin, joka koostuu osittain polymeerimatriisista. Polymeerit ovat ihanteellisia välineitä terapeuttisille aineille niiden helpon valmistettavuuden, räätälöitävissä olevien vapautumisprofiilien, bioyhteensopivuuden ja muovattavuuden vuoksi. Esimerkkejä tämäntyyppisistä tuotteista ovat lääkeaineita poistavat stentit, implantit ja ompeleet.
NETZSCH on ainutlaatuisessa asemassa reologian maailmassa, koska se valmistaa sekä perinteisiä rotaatio-/oskillaatioreometrejä että suuritehoisia kapillaarireometrejä; yhdessä nämä laitteet kattavat yli kuuden suuruusluokan leikkausnopeudet. Erityisesti Rosandin kapillaarireometrejä voidaan käyttää polymeerien valmistusprosessien simulointiin, kuten kuumasulan puristamiseen lääkkeiden formulointia varten [2]. Tässä esimerkissä ekstrudoitiin LDPE:tä (LDPE, low-density polyethylene) ohuiden implanttien tai ompeleiden valmistuksen malliksi.
Dynaamista mekaanista analyysiä (DMA) käytetään ensisijaisesti polymeerimateriaalien viskoelastisten ominaisuuksien analysointiin, mutta sitä käytetään myös metallien ja keramiikan mittaamiseen tai tiettyjen mekaanisten olosuhteiden simulointiin. NETZSCH DMA 303 Eplexor® on monipuolinen pöytälaite, jolla voidaan mitata lämpötiloissa, jotka vaihtelevat -170 °C:sta 800 °C:seen (-274 °F:stä 1472 °F:ään), käyttää voimaa 1 mN:stä 50 N:iin ja taajuuksilla 0,001-150 Hz. Tässä esimerkissä sitä käytettiin LDPE-ajoneuvojen viskoelastisten ominaisuuksien määrittämiseen. Laitteen voima- ja taajuusalueet mahdollistavat kuitenkin myös monien fysiologisten olosuhteiden simuloinnin, mikä tarkoittaa, että LDPE-ekstruudaattia voidaan testata implanttina, ompeleena tai stenttinä malliolosuhteissa.
Kapillaarinen reometria Ekstruusiotestaus ja vetokokeet
Sen lisäksi, että Rosand RH7/10 -kapillaariyksiköillä voidaan simuloida polymeerisulan käsittelyä esimerkiksi kuumasulan ekstruusiossa, niillä voidaan myös suorittaa vetomittaus, jossa polymeeriextruudaatti kierretään kahden pienikitkaisen hihnapyörän ympäri (joista ensimmäinen sijaitsee tarkkuusvaakavaa'alla) ja syötetään sen jälkeen nip-rulla-asetelman läpi ottorummulle, jota ohjaa pääreometriyksikköön kiinnitetty moottori, kuten kuvassa 1 on esitetty). Näin voidaan määrittää sekä sulan jännitys että vetovaikutus, jossa ekstruudaatti ohenee edelleen suuttimen halkaisijasta tiettyyn leveyteen. Tämä on erityisen tärkeää lääkeaineita poistaville laitteille, koska implantit annetaan usein tietyn mittaisella neulalla (joka on riippuvainen käyttöpaikasta) ja ompeleiden on täytettävä mitoitusstandardit.
Tässä yhteydessä LDPE-450-pellettejä käsiteltiin 180ºC:ssa Rosand RH10 -lattiamallilla (kuva 1). Polymeeriextrudaatin valmistukseen käytettiin 16 mm:n pituista ja halkaisijaltaan 1,0 mm:n suulaketta. Sulan viskositeetin mittaamiseen käytettiin 5 000 PSI:n paineanturia, ja ekstruudaatti syötettiin Tragethon-vetolaitteeseen. LDPE ekstruudoitiin suuttimesta nopeudella 10 mm/min, minkä jälkeen vetonopeutta nostettiin 5-15 m/min. LDPE:n ekstruudaatin vetovaikutusta ja keräilyä koskevat tulokset esitetään kuvassa 2. Kuvasta 2a nähdään, että halkaisijaltaan 1,0 mm:n suuttimesta lähtevä ekstruudaatti ohenee tehokkaasti vetojärjestelmällä ja se voidaan vetää tasaisesti 0,4 mm:n tavoitehalkaisijaan. Kun vetonopeus on 6-7 m/min, ekstruudaatin halkaisija on 0,54 ± 0,04 mm ja kun taas 11-12 m/min, halkaisija on 0,54 ± 0,04 mm. Tämä on erittäin tärkeää, kun valmistetaan johdonmukaisesti lääkettä poistavia implantaatteja, jotka voidaan asettaa neulalla (22-gauge-neula) tai ompeleilla (USP-koko #0 tai #1). Toinen keskeinen havainto kuvasta 2a on se, että LDPE:tä voitiin ohentaa nostamalla vetonopeutta, mutta että materiaali rikkoutui (kuten merkitty) nopeudella 13 m/min, jolloin tallennettu halkaisija näytti 0 (ei mitattua materiaalia) ja palasi sitten 1,25 mm:iin (suuttimesta lähtevän ekstruudaatin halkaisija). Tärkeää valmistuksessa on pystyä määrittämään vetoaste, mutta myös se, missä vaiheessa sulan lujuus on liian heikko tehokkaaseen käsittelyyn. Kuvassa 2b esitetään vetojärjestelmästä kerätty LDPE:n ekstruudaatti. Yhdellä ajokerralla voidaan tuottaa useita metrejä ohutta materiaalia.
DMA-testaus viskoelastisten ominaisuuksien ja sovellussimulaation määrittämiseksi
Ohuen, halkaisijaltaan 0,4 mm:n LDPE-ekstruudaatin viskoelastisten ominaisuuksien määrittämiseksi suoritettiin vakiolämpötilan pyyhkäisy yhdelle implantille (joka otettiin 10-13 m/min vetonopeusosasta) jännitettynä, kuten kuvassa 3a esitetään, ja NETZSCH DMA 303 Eplexor® -laitteella -170-70 °C:n lämpötiloissa, kuten kuvassa 3b esitetään. Varastointimoduuli (E') kuvaa materiaalin kykyä varastoida energiaa (ja myöhemmin vapauttaa sitä jousen tavoin), ViskositeettimoduuliKompleksinen moduuli (viskoosikomponentti), häviömoduuli tai G'' on näytteiden kokonaiskompleksisen moduulin "imaginääriosa". Tämä viskoosikomponentti osoittaa mitattavan näytteen nestemäisen tai faasin ulkopuolisen vasteen. häviömoduuli (E") kuvaa materiaalin energian häviämistä (yleensä sisäisen kitkan kautta) ja vaimennuskerroin (tan δ) on E":n ja E':n suhde, joka kuvaa sitä, kuinka paljon materiaali vaimentaa kohdistettua voimaa.
Merkityn kuvan 3b perusteella LDPE:n lasisiirtymä tapahtuu noin -130 ºC:n lämpötilassa ja toinen siirtymä noin -30 ºC:n lämpötilassa. LDPE:n Sulamislämpötilat ja lämpöarvotAineen fuusioentalpia, joka tunnetaan myös latenttina lämpönä, on mitta, jolla mitataan energiapanosta, yleensä lämpöä, joka tarvitaan aineen muuttamiseksi kiinteästä olomuodosta nestemäiseksi. Aineen sulamispiste on lämpötila, jossa aine vaihtaa olomuotoaan kiinteästä olomuodosta (kiteinen) nestemäiseksi olomuodoksi (isotrooppinen sula).sulamislämpötila on tyypillisesti 125 ºC, mutta kuten kuvasta 3 näkyy, materiaali pehmenee 50 ºC:n jälkeen. Lääkeaineita vapauttavan tuotteen viskoelastisten ominaisuuksien ymmärtäminen on tärkeää fysiologisten sovellusten kannalta: kuinka vahva ommel on, kuinka miellyttäväksi implantti voidaan kokea, kuinka taipuisa stentti voidaan kietoa tehokkaasti valtimon ympärille, mutta silti se antaa vahvistuksen.
Lisäksi NETZSCH DMA 303 Eplexor® -laitetta voidaan käyttää dynaamisten kuormitusolosuhteiden simulointiin. Tämä on erityisen tärkeää biolääketieteellisissä sovelluksissa, koska ihmiskehossa tapahtuu jatkuvia small dynaamisia liikkeitä, jotka johtuvat sydämen pumppaavan verenkierron aiheuttamasta verenkierrosta, sekä suurempia liikkeitä, joita tapahtuu päivän mittaan ja liikunnan aikana. Stentit kokevat tämän dynaamisen muodonmuutoksen, kun ne peittävät valtimoita/verisuonia, mutta myös implantit, jotka on asennettu kohdennettuihin paikkoihin, kuten aivoihin tai silmän takaosaan, kokevat jatkuvia small muodonmuutoksia, jotka johtuvat sykkivästä verenkierrosta ja paikallisesta virtauksesta. NETZSCH DMA 303 Eplexor® -laitteella voidaan mitata materiaaleja tietyissä suhteellisissa kosteuksissa tai täysin vesipitoisissa ympäristöissä käyttämällä upotuskylpyjä.
Simuloidaksemme ympäristöä, jolle LDPE-extrudaatti saattaisi altistua ompeleena, suoritettiin aikapyyhkäisy, jossa materiaali upotettiin veteen ja altistettiin 30 μm:n dynaamiselle muodonmuutokselle 1,3 Hz:n taajuudella (heijastaen keskimääräistä 80 BPM:n leposykettä) ja 37 ºC:n lämpötilassa 8 tunnin ajan. Tärkeää on, että NETZSCH DMA 303 Eplexor® -järjestelmää voidaan käyttää dynaamisen kuormituksen mallintamiseen biorelevantilla taajuudella, mutta lisäämällä muodonmuutoksen taajuutta voidaan myös mallintaa kiihtyvää vanhenemista [3].
LDPE on hydrofobista, joten mekaanisten ominaisuuksien ei odoteta muuttuvan merkittävästi fysiologisessa ympäristössä, koska polymeerimatriisi ei turpoaisi. Tässä esimerkissä vaimennuskertoimessa on kuitenkin havaittavissa pientä laskua (alle 1 %), mikä osoittaa, että implantti käyttäytyy ajan myötä elastisemmin kyseisessä ympäristössä, mikä on keskeinen näkökohta tehokkaan toiminnan kannalta ihmiskehossa. Tämä vähäinen muutos olisi kuitenkin validoitava, jotta sen merkitys voitaisiin osoittaa. Toisin kuin hydrofiilisestä polymeerimatriisista valmistetun implantin kohdalla, matriisin turpoaminen ajan myötä johtaisi jäykkyyden merkittävään vähenemiseen.
Yhteenveto
Lääkeaineita vapauttavia laitteita käytetään annostelemaan hallitusti terapeuttisia annoksia tiettyyn paikkaan kehossa. Tässä osoitimme, miten erilaisia NETZSCH -välineitä voidaan hyödyntää paitsi valmistuksen mallintamiseen ja viskoelastisuuden määrittämiseen myös fysiologisten olosuhteiden simulointiin, joille nämä materiaalit voivat altistua. Rosand RH10 -laitetta käytettiin mallintamaan polymeeristen implanttien/ompeleiden kuumasulan ekstruusiota sekä veto-ominaisuuksien vetomittausta ja vetomittausta 0,4 mm:n halkaisijaan asti.
Tämän jälkeen käytettiin DMA 303 Eplexor® -laitetta viskoelastisten perusominaisuuksien mittaamiseen (siirtymät -130 ja -30 °C:n lämpötiloissa) ja dynaamisten fysiologisten olosuhteiden simulointiin (sydämenlyönnin aiheuttama muodonmuutos), joille ekstruudaatit altistuisivat ihmiskehossa.