Введение
Разработка устройств для элюирования лекарств - ключевая область биомедицинских исследований, в которой создаются продукты для доставки индивидуально подобранной дозы терапевтического агента в определенное место в организме. Как правило, эти устройства для выведения лекарств изготавливаются с терапевтическим агентом, диспергированным в полимерной матрице [1], или в композитном материале, частично состоящем из полимерной матрицы. Полимеры являются идеальными носителями терапевтических агентов благодаря простоте изготовления, настраиваемым профилям высвобождения, биосовместимости и возможности формования. Примерами таких продуктов являются стенты, имплантаты и шовные материалы с лекарственной элюминацией.
NETZSCH компания "АЛРОСА" занимает уникальное положение в мире реологии, поскольку производит как традиционные вращательные/осцилляторные реометры, так и капиллярные реометры высокой силы; в тандеме эти приборы охватывают более шести порядков величины скорости сдвига. В частности, капиллярные реометры Rosand можно использовать для моделирования процессов производства полимеров, таких как горячая экструзия расплава для фармацевтической рецептуры [2]. В данном примере полиэтилен низкой плотности (ПЭНП) был экструдирован для получения тонких имплантатов или шовных материалов в качестве модели для производства.
Динамический механический анализ (ДМА) в основном используется для анализа вязкоупругих свойств полимерных материалов, но также применяется для измерения параметров металлов, керамики или моделирования определенных механических условий. NETZSCH DMA 303 Eplexor® - это универсальный настольный прибор, способный проводить измерения в диапазоне температур от -170°C до 800°C (от -274°F до 1472°F), прикладывать усилие в диапазоне от 1 мН до 50 Н и на частотах от 0,001 до 150 Гц. В данном примере он использовался для определения вязкоупругих свойств транспортных средств из ПЭВД. Однако сила и частотный диапазон устройства позволяют моделировать многие физиологические условия, что означает, что экструдат ПЭВД может быть испытан в качестве имплантата, шва или стента в модельных условиях.
Капиллярная реометрия Экструзия и испытания на выгрузку
Капиллярные установки Rosand RH7/10 не только способны моделировать процесс переработки расплава полимера в таких технологиях, как горячая экструзия, но и позволяют проводить измерение натяжения расплава, при котором экструдат полимера наматывается на два шкива с низким коэффициентом трения (первый расположен на прецизионных весах), а затем подается через валик с наконечником на барабан, приводимый в движение двигателем, прикрепленным к боковой стенке основного реометрического блока, как показано на рис. 1). Это позволяет определить как натяжение расплава, так и эффект вытяжки, при котором экструдат еще больше утончается от диаметра фильеры до определенной ширины. Это особенно актуально для устройств, элюирующих лекарственные препараты, поскольку имплантаты часто вводятся с помощью иглы определенного калибра (в зависимости от места установки), а швы должны соответствовать стандартам размеров.
В данном случае гранулы ПЭВД-450 обрабатывались при температуре 180ºC на напольной модели Rosand RH10 (рис. 1). Для получения полимерного экструдата использовалась фильера длиной 16 мм и диаметром 1,0 мм. Для измерения вязкости расплава использовался датчик давления 5 000 PSI, после чего экструдат подавался на систему транспортировки Tragethon. ПЭВД экструдировался со скоростью 10 мм/мин из фильеры, а затем скорость отвода изменялась от 5 до 15 м/мин. Результаты эффекта вытяжки и сбора экструдата ПЭВД показаны на рисунке 2. На рис. 2a видно, что экструдат, выходящий из фильеры диаметром 1,0 мм, эффективно разрежается системой отвода и может быть вытянут до постоянного целевого диаметра 0,4 мм. При скорости перетяжки 6-7 м/мин диаметр экструдата составляет 0,54 ± 0,04 мм, а при скорости 11-12 м/мин - 0,54 ± 0,04 мм. Это очень важно для стабильного производства имплантатов, элюирующих лекарственные препараты, которые могут быть развернуты с помощью иглы (игла 22-го калибра) или швов (USP размер #0 или #1). Еще один важный вывод из рис. 2a: ПЭВД можно было истончать с увеличением скорости вытягивания, но при скорости 13 м/мин материал разрывался (как на этикетке), в результате чего регистрируемый диаметр становился равным 0 (материал не измерялся), а затем возвращался к 1,25 мм (диаметр экструдата, выходящего из фильеры). Возможность определить степень вытяжки, а также точку, в которой прочность расплава становится слишком слабой для эффективной переработки, является важным производственным моментом. На рис. 2b показан экструдат ПЭВД в бобинах, собранный в системе отвода. За один прогон может быть получено несколько метров тонкого материала.
Испытания DMA для определения вязкоупругих свойств и моделирования применения
Для определения вязкоупругих свойств тонкого экструдата ПЭВД диаметром 0,4 мм была проведена стандартная температурная развертка одного имплантата (взятого из секции скорости перетяжки от 10 до 13 м/мин) при растяжении, как показано на рис. 3а, с помощью прибора NETZSCH DMA 303 Eplexor® от -170 до 70°C, как показано на рис. 3б. Модуль сохранения энергии (E') описывает способность материала накапливать энергию (и впоследствии отдавать ее, как пружина), модуль потерь (E") описывает рассеивание энергии материалом (обычно за счет внутреннего трения), а коэффициент демпфирования (tan δ) - это отношение E" к E', описывающее, насколько сильно материал будет демпфировать приложенную силу.
Из маркированного рисунка 3b следует, что стеклование ПЭВД происходит при температуре около -130ºC, а другой переход - при температуре около -30°CC. Температура расплава ПЭВД обычно составляет 125ºC, однако, как показано на рисунке 3, материал становится мягким после 50ºC. Понимание вязкоупругих свойств продукта, элюирующего лекарственные вещества, важно для физиологических применений: насколько прочен шов, насколько комфортно воспринимается имплантат, насколько податлив стент, чтобы эффективно обернуть его вокруг артерии, но при этом обеспечить армирование.
Кроме того, NETZSCH DMA 303 Eplexor® можно использовать для моделирования условий динамической нагрузки. Это особенно актуально для биомедицинских приложений, поскольку человеческое тело испытывает постоянные small динамические движения, вызванные кровотоком от перекачиваемого сердца, а также более значительные движения, происходящие в течение дня и во время физических упражнений. Стенты будут испытывать динамические деформации, поскольку они перекрывают артерии/сосуды, но даже имплантаты, установленные в целевых местах, таких как мозг или задняя часть глаза, будут испытывать постоянные small деформации из-за пульсирующего кровоснабжения и локализованного потока. Прибор NETZSCH DMA 303 Eplexor® может измерять материалы при определенной относительной влажности или в полностью водной среде с помощью погружной ванны.
Для моделирования условий, в которых может находиться экструдат ПЭВД при наложении шва, была проведена временная развертка, в ходе которой материал погружался в воду и подвергался динамической деформации толщиной 30 мкм с частотой 1,3 Гц (что отражает среднюю частоту сердечных сокращений в покое 80 уд/мин) при температуре 37ºC в течение 8 часов; результаты представлены на рисунке 4. Важно отметить, что NETZSCH DMA 303 Eplexor® можно использовать не только для моделирования динамической нагрузки на биорелевантной частоте, но и для моделирования ускоренного старения, увеличивая частоту деформации [3].
ПЭВД гидрофобен, поэтому не ожидается, что механические свойства резко изменятся в физиологической среде, поскольку полимерная матрица не набухает. Однако в данном примере наблюдается незначительное снижение (менее чем на 1 %) коэффициента демпфирования, что свидетельствует о том, что имплантат ведет себя более упруго с течением времени в данной среде, что является ключевым фактором для эффективного действия в организме человека. Однако это незначительное изменение необходимо подтвердить, чтобы показать его значимость. В отличие от имплантата, изготовленного из гидрофильной полимерной матрицы, набухание матрицы со временем привело бы к значительному снижению жесткости.
Резюме
Устройства для элюирования лекарств используются для доставки контролируемых терапевтических доз в определенное место организма. Здесь мы продемонстрировали, как различные приборы NETZSCH могут быть использованы не только для моделирования производства и определения вязкоупругих свойств, но и для имитации физиологических условий, в которых могут находиться эти материалы. Прибор Rosand RH10 использовался для моделирования экструзии горячего расплава полимерных имплантатов/швов, а также для измерения растяжимости и контроля размеров экструдата до диаметра 0,4 мм.
Затем был использован прибор DMA 303 Eplexor® для измерения основных вязкоупругих свойств (переходы при -130 и -30°C) и моделирования динамических физиологических условий (деформация при сердцебиении), которым подвергаются экструдаты в человеческом теле.