Wprowadzenie
Rozwój urządzeń uwalniających leki jest kluczowym obszarem badań biomedycznych, w którym tworzone są produkty dostarczające dostosowaną dawkę środka terapeutycznego w określonym miejscu w organizmie. Zazwyczaj te urządzenia do uwalniania leków są wytwarzane z czynnikiem terapeutycznym rozproszonym w matrycy polimerowej [1] lub w materiale kompozytowym częściowo składającym się z matrycy polimerowej. Polimery są idealnymi nośnikami dla środków terapeutycznych ze względu na ich łatwość wytwarzania, dostosowywane profile uwalniania, biokompatybilność i możliwość formowania. Przykłady tego rodzaju produktów obejmują stenty uwalniające leki, implanty i szwy.
NETZSCH firma Tecra ma wyjątkową pozycję w świecie reologii, ponieważ produkuje zarówno tradycyjne reometry rotacyjne / oscylacyjne, jak i reometry kapilarne o dużej sile; w tandemie instrumenty te obejmują ponad sześć rzędów wielkości szybkości ścinania. W szczególności, reometry kapilarne Rosand mogą być wykorzystywane do symulacji procesów produkcji polimerów, takich jak wytłaczanie na gorąco do formulacji farmaceutycznych [2]. W tym przykładzie polietylen o niskiej gęstości (LDPE) był wytłaczany w celu wytworzenia cienkich implantów lub nośników szwów jako modelu produkcyjnego.
Dynamiczna analiza mechaniczna (DMA) jest wykorzystywana głównie do analizy właściwości lepkosprężystych materiałów polimerowych, ale jest również stosowana do pomiaru metali, ceramiki lub symulacji określonych warunków mechanicznych. Urządzenie NETZSCH DMA 303 Eplexor® jest wszechstronnym urządzeniem stacjonarnym zdolnym do pomiaru w zakresie temperatur od -170°C do 800°C (-274°F do 1472°F), przy zastosowaniu siły w zakresie od 1 mN do 50 N i przy częstotliwościach od 0,001 do 150 Hz. W tym przykładzie został on wykorzystany do określenia właściwości lepkosprężystych pojazdów LDPE. Jednak zakres siły i częstotliwości urządzenia pozwala również na symulację wielu warunków fizjologicznych, co oznacza, że wytłoczka LDPE może być testowana jako implant, szew lub stent w warunkach modelowych.
Reometria kapilarna Testy wytłaczania i odciągu
Oprócz możliwości symulowania przetwarzania stopionego polimeru w technikach takich jak wytłaczanie na gorąco, jednostki kapilarne Rosand RH7/10 są również zdolne do pomiaru odciągu, w którym wytłaczany polimer jest przewlekany wokół dwóch kół pasowych o niskim współczynniku tarcia (pierwsze z nich znajduje się na precyzyjnej wadze), a następnie podawany przez układ rolek dociskowych na bęben odbierający napędzany silnikiem przymocowanym z boku głównej jednostki reometru, jak pokazano na rysunku 1). Pozwala to na określenie zarówno napięcia stopu, jak i efektu ściągania, w którym ekstrudat jest dalej rozcieńczany od średnicy matrycy do określonej szerokości. Jest to szczególnie istotne w przypadku urządzeń uwalniających leki, ponieważ implanty są często podawane za pomocą igły o określonej średnicy (zależnej od miejsca), a szwy muszą spełniać normy wymiarowe.
W tym przypadku granulat LDPE-450 przetwarzano w temperaturze 180ºC przy użyciu stojącego modelu Rosand RH10 (rysunek 1). Do wytłaczania polimeru użyto matrycy o długości 16 mm i średnicy 1,0 mm. Do pomiaru lepkości stopionego polimeru użyto przetwornika ciśnienia o ciśnieniu 5000 PSI, a ekstrudat podano do systemu odciągowego Tragethon. LDPE wytłaczano z matrycy z prędkością 10 mm/min, a następnie prędkość odciągu zwiększano z 5 do 15 m/min. Wyniki efektu wyciągania i zbierania wytłoczyny LDPE przedstawiono na rysunku 2. Z rysunku 2a wynika, że wytłoczyna opuszczająca matrycę o średnicy 1,0 mm jest skutecznie rozcieńczana przez system odciągu i może być ciągnięta do stałej średnicy docelowej 0,4 mm. Przy prędkości odciągu od 6 do 7 m/min średnica ekstrudatu wynosi 0,54 ± 0,04 mm, podczas gdy przy prędkości od 11 do 12 m/min średnica wynosi 0,54 ± 0,04 mm. Jest to bardzo ważne dla konsekwentnego wytwarzania implantów uwalniających lek, które mogą być wprowadzane za pomocą igły (igła o rozmiarze 22) lub szwów (rozmiar USP #0 lub #1). Innym kluczowym odkryciem z rysunku 2a jest to, że LDPE można rozrzedzić wraz ze wzrostem prędkości odciągu, ale materiał pęka (zgodnie z etykietą) przy prędkości 13 m/min, powodując, że zarejestrowana średnica wynosi 0 (brak mierzonego materiału), a następnie powraca do 1,25 mm (średnica wytłoczyny opuszczającej matrycę). Możliwość ustalenia stopnia rozciągnięcia, ale także punktu, w którym wytrzymałość stopu jest zbyt słaba dla efektywnego przetwarzania, są ważnymi względami produkcyjnymi. Rysunek 2b przedstawia wytłoczkę LDPE zebraną z systemu odciągowego. Pojedynczy cykl może wyprodukować kilka metrów cienkiego materiału.
Testowanie DMA pod kątem właściwości lepkosprężystych i symulacja zastosowania
W celu określenia właściwości lepkosprężystych cienkiego ekstrudatu LDPE o średnicy 0,4 mm przeprowadzono standardowy pomiar temperatury pojedynczego implantu (pobranego z sekcji prędkości odciągu od 10 do 13 m/min) przy rozciąganiu, jak pokazano na rysunku 3a, za pomocą urządzenia NETZSCH DMA 303 Eplexor® w zakresie od -170 do 70°C, jak pokazano na rysunku 3b. Moduł magazynowania (E') opisuje zdolność materiału do magazynowania energii (a następnie uwalniania jej jak sprężyna), moduł strat (E") opisuje rozpraszanie energii przez materiał (zazwyczaj poprzez tarcie wewnętrzne), a współczynnik tłumienia (tan δ) jest stosunkiem E" do E' opisującym, w jakim stopniu materiał będzie tłumił przyłożoną siłę.
Z oznaczonego rysunku 3b Punkt przecięciaW teście reologicznym, takim jak przemiatanie częstotliwości lub przemiatanie czas/temperatura, punkt przecięcia jest wygodnym punktem odniesienia wskazującym punkt "przejścia" próbki. przejście szkliste LDPE występuje w temperaturze około -130ºC z kolejnym przejściem w temperaturze około -30°C. Temperatura topnienia LDPE wynosi zwykle 125ºC, jednak jak pokazano na rysunku 3, materiał staje się miękki po 50ºC. Zrozumienie właściwości lepkosprężystych produktu uwalniającego lek jest ważne dla zastosowań fizjologicznych: jak mocny jest szew, jak wygodny może być implant, jak giętki jest stent, aby skutecznie owinąć go wokół tętnicy, ale nadal zapewniać wzmocnienie.
Ponadto urządzenie NETZSCH DMA 303 Eplexor® może być wykorzystywane do symulacji dynamicznych warunków obciążenia. Jest to szczególnie istotne w zastosowaniach biomedycznych, ponieważ ludzkie ciało doświadcza ciągłych small dynamicznych ruchów spowodowanych przepływem krwi z pompującego serca, a także większych ruchów doświadczanych w ciągu dnia i podczas ćwiczeń. Stenty doświadczają tego dynamicznego odkształcenia, ponieważ pokrywają tętnice/naczynia, ale nawet implanty rozmieszczone w docelowych lokalizacjach, takich jak mózg lub tylna część oka, będą doświadczać ciągłych small deformacji spowodowanych pulsacyjnym dopływem krwi i zlokalizowanym przepływem. Urządzenie NETZSCH DMA 303 Eplexor® może mierzyć materiały przy określonej wilgotności względnej lub w środowisku całkowicie wodnym, wykorzystując kąpiel zanurzeniową.
Aby zasymulować środowisko, na które może być narażony ekstrudat LDPE jako szew, wykonano badanie czasowe, w którym materiał zanurzono w wodzie i poddano dynamicznemu odkształceniu 30 μm przy 1,3 Hz (w celu odzwierciedlenia średniego tętna spoczynkowego 80 BPM) i 37ºC przez 8 godzin, wyniki pokazano na rysunku 4. Co ważne, model NETZSCH DMA 303 Eplexor® może być nie tylko wykorzystywany do modelowania dynamicznego obciążenia przy częstotliwości istotnej biologicznie, ale poprzez zwiększenie częstotliwości deformacji można również modelować przyspieszone starzenie [3].
LDPE jest hydrofobowy, więc nie oczekuje się drastycznej zmiany właściwości mechanicznych w środowisku fizjologicznym, ponieważ matryca polimerowa nie pęcznieje. Jednak w tym przykładzie zaobserwowano niewielki spadek (mniej niż 1%) współczynnika tłumienia, co pokazuje, że implant zachowuje się bardziej elastycznie w czasie w danym środowisku, co jest kluczowe dla skutecznego działania w ludzkim ciele. Jednak ta niewielka zmiana wymaga potwierdzenia, aby wykazać jej znaczenie. W przeciwieństwie do implantu wykonanego z hydrofilowej matrycy polimerowej, pęcznienie matrycy w czasie spowodowałoby znaczne zmniejszenie sztywności.
Podsumowanie
Urządzenia do uwalniania leków są wykorzystywane do dostarczania kontrolowanych dawek terapeutycznych w określonym miejscu ciała. W niniejszym artykule zademonstrowaliśmy, w jaki sposób różne instrumenty NETZSCH mogą być wykorzystywane nie tylko do modelowania produkcji i określania lepkosprężystości, ale także do symulacji warunków fizjologicznych, na które te materiały mogą być narażone. Rosand RH10 został wykorzystany do modelowania wytłaczania na gorąco polimerowych implantów/szwów wraz z pomiarem odciągu dla właściwości rozciągających i kontroli wymiarów przy rozciąganiu do średnicy wytłoczyny 0,4 mm.
Urządzenie DMA 303 Eplexor® zostało następnie wykorzystane do pomiaru podstawowych właściwości lepkosprężystych (przejścia w temperaturze -130 i -30°C) oraz do symulacji dynamicznych warunków fizjologicznych (odkształcenie pod wpływem bicia serca), na które wytłoczyny byłyby narażone w ludzkim ciele.