Bevezetés
A gyógyszerelúciós eszközök fejlesztése az orvosbiológiai kutatás egyik kulcsfontosságú területe, ahol olyan termékeket hoznak létre, amelyek egy terápiás hatóanyag személyre szabott dózisát juttatják a szervezet egy adott pontjára. Ezeket a gyógyszerelúciós eszközöket általában úgy állítják elő, hogy a terápiás hatóanyagot polimer mátrixban diszpergálják [1], vagy részben polimer mátrixból álló kompozit anyagban. A polimerek ideális hordozók a terápiás szerek számára, mivel könnyen gyárthatók, testre szabható a felszabadulási profiljuk, biokompatibilisek és alakíthatók. Az ilyen típusú termékek közé tartoznak például a gyógyszerelúciós sztentek, implantátumok és varratok.
NETZSCH egyedülálló helyzetben van a reológia világában, mivel mind a hagyományos rotációs/oszcillációs reométereket, mind a nagy erősségű kapilláris reométereket gyártja; ezek a műszerek együttesen több mint hat nagyságrendnyi nyírási sebességet fednek le. Különösen a kapilláris Rosand reométerek használhatók polimer gyártási folyamatok szimulálására, mint például a gyógyszerformulákhoz használt forró olvadék extrudálás [2]. Ebben a példában alacsony SűrűségA tömegsűrűséget a tömeg és a térfogat arányaként határozzák meg. sűrűségű polietilént (LDPE) extrudáltak vékony implantátumok vagy varratszállító járművek gyártásának modelljeként.
A dinamikus mechanikai analízist (DMA) elsősorban a polimer anyagok viszkoelasztikus tulajdonságainak elemzésére használják, de használják fémek, kerámiák mérésére vagy meghatározott mechanikai feltételek szimulálására is. A NETZSCH DMA 303 Eplexor® egy sokoldalú asztali készülék, amely -170°C és 800°C (-274°F és 1472°F) közötti hőmérséklet-tartományban, 1 mN és 50 N közötti erő alkalmazásával és 0,001 és 150 Hz közötti frekvencián képes mérni. Ebben a példában az LDPE járművek viszkoelasztikus tulajdonságainak meghatározására használták. A készülék erő- és frekvenciatartománya azonban számos fiziológiai körülmény szimulálását is lehetővé teszi, ami azt jelenti, hogy az LDPE extrudátum implantátumként, varratként vagy sztentként vizsgálható modellkörülmények között.
Kapilláris reometriai extrudálási és lehúzási vizsgálatok
Amellett, hogy a Rosand RH7/10 kapilláris egységek képesek szimulálni az olyan technikák polimerolvadék-feldolgozását, mint például a forró olvadék extrudálás, a Rosand RH7/10 kapilláris egységek alkalmasak a lehúzásos mérésre is, amely során a polimer extrudátumot két alacsony súrlódású csigára vezetik (az első egy precíziós mérlegen helyezkedik el), majd a fő reométeregység oldalához rögzített motor által hajtott felhúzó dobra juttatják egy nip-henger elrendezésen keresztül (lásd az 1. ábrát). Ez lehetővé teszi mind az olvadék feszültségének meghatározását, mind pedig a lehúzási hatás meghatározását, amely során az extrudátum a szerszám átmérőjétől egy adott szélességig tovább vékonyodik. Ez különösen fontos a gyógyszerrel eluáló eszközök esetében, mivel az implantátumokat gyakran egy adott (helytől függő) átmérőjű tűvel adják be, a varratoknak pedig meg kell felelniük a méretszabványoknak.
Ebben az esetben LDPE-450 pelletet 180ºC-on dolgoztunk fel a Rosand RH10 álló modellel (1. ábra). A polimer extrudátum előállításához egy 16 mm hosszú, 1,0 mm átmérőjű szerszámot használtak. Az olvadék viszkozitásának mérésére egy 5000 PSI nyomásmérőt használtunk, majd az extrudátumot a Tragethon elszívórendszerbe juttattuk. Az LDPE-t 10 mm/perc sebességgel extrudálták ki a szerszámból, majd a lehúzási sebességet 5 és 15 m/perc között emelték. Az LDPE extrudátum lehúzási hatásának és összegyűjtésének eredményeit a 2. ábra mutatja. A 2a. ábrán látható, hogy az 1,0 mm átmérőjű szerszámból kilépő extrudátumot a kihúzó rendszer hatékonyan elvékonyítja, és a 0,4 mm-es célátmérőig egyenletesen kihúzható. A 6-7 m/perc kihúzási sebességtől az extrudátum átmérője 0,54 ± 0,04 mm, míg 11-12 m/perc sebességtől az átmérő 0,54 ± 0,04 mm. Ez nagyon fontos a tűvel (22-es tű) vagy varratokkal (USP #0 vagy #1-es méret) kibontandó gyógyszerelúciós implantátumok következetes előállításához. A 2a. ábra egy másik fontos megállapítása, hogy az LDPE-t lehetett hígítani az elszívási sebesség növelésével, de az anyag 13 m/perc sebességnél megtört (címkézett módon), ami miatt a rögzített átmérő 0 értéket mutatott (nem mért anyag), majd visszatért 1,25 mm-re (a szerszámból kilépő extrudátum átmérője). Fontos gyártási szempont, hogy meg lehessen állapítani a lehúzás mértékét, de azt is, hogy az olvadék szilárdsága mikor túl gyenge a hatékony feldolgozáshoz. A 2b. ábra az elszívó rendszerből begyűjtött tekercselt LDPE extrudátumot mutatja. Egyetlen menet több méter vékony anyagot is előállíthat.
DMA-vizsgálat a viszkoelasztikus tulajdonságok és az alkalmazás szimulációja érdekében
A vékony, 0,4 mm átmérőjű LDPE extrudátum viszkoelasztikus tulajdonságainak meghatározásához a 3a. ábrán látható módon egyetlen (a 10-13 m/perc kihúzási sebességű szakaszból vett) implantátumon végeztek egy standard hőmérséklet-söprést feszítés alatt, a 3b. ábrán látható módon a NETZSCH DMA 303 Eplexor® készülékkel -170 és 70°C között. A tárolási modulus (E') az anyag azon képességét írja le, hogy energiát képes tárolni (és aztán rugó módjára leadni), a veszteségmodulus (E") az anyag energiaveszteségét írja le (jellemzően belső súrlódáson keresztül), a csillapítási tényező (tan δ) pedig az E" és az E' hányadosa, amely azt írja le, hogy az anyag mennyire csillapítja az alkalmazott erőt.
A 3b. ábrán látható, hogy az LDPE üvegesedése körülbelül -130 ºC-on következik be, egy másik átmenet pedig -30 ºC körül. Az LDPE olvadási hőmérséklete jellemzően 125ºC, azonban, ahogy a 3. ábrán látható, az anyag 50ºC után lágyul. Egy gyógyszerelúciós termék viszkoelasztikus tulajdonságainak megértése fontos az élettani alkalmazások szempontjából: mennyire erős a varrat, mennyire kényelmesnek érezhető egy implantátum, mennyire hajlékony a stent, hogy hatékonyan körbetekerhető legyen egy artéria körül, de mégis erősítést nyújtson.
Ezenkívül a NETZSCH DMA 303 Eplexor® a dinamikus terhelési körülmények szimulálására is használható. Ez különösen fontos az orvosbiológiai alkalmazások esetében, mivel az emberi testben állandó small dinamikus mozgások tapasztalhatók, amelyeket a pumpáló szív által okozott véráramlás, valamint a nap folyamán és a testmozgás során tapasztalt nagyobb mozgások okoznak. A sztentek ezt a dinamikus deformációt tapasztalják, mivel artériákat/erekeket fednek, de még az olyan célzott helyekre telepített implantátumok is, mint az agy vagy a szem hátsó része, a pulzáló vérellátás és a lokalizált áramlás miatt állandó small deformációkat tapasztalnak. A NETZSCH DMA 303 Eplexor® DMA 303 egy merülőfürdő segítségével képes az anyagok mérésére meghatározott relatív páratartalom mellett vagy teljesen vizes környezetben.
Annak a környezetnek a szimulálása érdekében, amelynek az LDPE extrudátum varratként ki lehet téve, elvégeztünk egy időmérést, amelynek során az anyagot vízbe merítettük, és 8 órán keresztül 30 μm-es dinamikus deformációnak tettük ki 1,3 Hz-es (az átlagos 80 BPM nyugalmi szívritmust tükröző) és 37 ºC-os hőmérsékleten. az eredményeket a 4. ábra mutatja. Fontos, hogy a NETZSCH DMA 303 Eplexor® nemcsak a bioreleváns frekvenciájú dinamikus terhelés modellezésére használható, hanem a deformáció frekvenciájának növelésével a gyorsított öregedés is modellezhető [3].
Az LDPE hidrofób, így a mechanikai tulajdonságok várhatóan nem változnak drasztikusan fiziológiás környezetben, mivel a polimer mátrix nem duzzad meg. Ebben a példában azonban a csillapítási tényező enyhe csökkenése (kevesebb mint 1%) figyelhető meg, ami azt mutatja, hogy az implantátum az adott környezetben idővel rugalmasabban viselkedik, ami kulcsfontosságú szempont az emberi testben való hatékony működés szempontjából. Ezt a csekély mértékű változást azonban validálni kellene ahhoz, hogy jelentőségét kimutathassuk. Ezzel szemben egy hidrofil polimer mátrixból készült implantátum esetében a mátrix idővel történő duzzadása a merevség jelentős csökkenését eredményezné.
Összefoglaló
A gyógyszerelúciós eszközöket arra használják, hogy ellenőrzött terápiás dózisokat juttassanak a szervezet egy adott pontján belülre. Itt bemutattuk, hogy a különböző NETZSCH eszközök hogyan használhatók nemcsak a gyártás modellezésére és a viszkoelasztikus meghatározására, hanem olyan fiziológiai körülmények szimulálására is, amelyeknek ezek az anyagok ki vannak téve. A Rosand RH10 készüléket polimer implantátumok/varratok forró olvadék extrudálásának modellezésére használtuk, a húzó tulajdonságok mérésével és a lehúzási méretellenőrzéssel együtt, 0,4 mm-es extrudátum átmérőig.
Ezt követően a DMA 303 Eplexor® készüléket használták az alapvető viszkoelasztikus tulajdonságok mérésére (átmenetek -130 és -30°C-on) és a dinamikus fiziológiai körülmények szimulálására (szívverés általi deformáció), amelyeknek az extrudátumok az emberi testben ki lennének téve.