Εισαγωγή
Η ανάπτυξη συσκευών έκλουσης φαρμάκων είναι ένας βασικός τομέας της βιοϊατρικής έρευνας, όπου δημιουργούνται προϊόντα για την παροχή προσαρμοσμένης δόσης ενός θεραπευτικού παράγοντα σε ένα συγκεκριμένο σημείο του σώματος. Συνήθως, αυτές οι συσκευές έκλουσης φαρμάκου κατασκευάζονται με τον θεραπευτικό παράγοντα διασκορπισμένο εντός μιας πολυμερικής μήτρας [1] ή εντός ενός σύνθετου υλικού που αποτελείται εν μέρει από μια πολυμερική μήτρα. Τα πολυμερή είναι ιδανικά οχήματα για θεραπευτικούς παράγοντες λόγω της ευκολίας κατασκευής τους, του προσαρμόσιμου προφίλ απελευθέρωσης, της βιοσυμβατότητας και της δυνατότητας μορφοποίησης. Παραδείγματα τέτοιου είδους προϊόντων είναι τα στεντ που εκλύουν φάρμακα, τα εμφυτεύματα και τα ράμματα.
NETZSCH είναι μοναδικά τοποθετημένη στον κόσμο της ρεολογίας επειδή παράγει τόσο παραδοσιακά ρεόμετρα περιστροφής/ταλάντωσης όσο και τριχοειδή ρεόμετρα υψηλής δύναμης- σε συνδυασμό αυτά τα όργανα καλύπτουν περισσότερες από έξι τάξεις μεγέθους των ρυθμών διάτμησης. Ειδικότερα, τα τριχοειδή ρεόμετρα Rosand μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την προσομοίωση διεργασιών παραγωγής πολυμερών, όπως η εξώθηση θερμού τήγματος για φαρμακευτική σύνθεση [2]. Σε αυτό το παράδειγμα, το πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (LDPE) εξηθήθηκε για την παραγωγή λεπτών εμφυτευμάτων ή οχημάτων ραμμάτων ως μοντέλο για την κατασκευή.
Η δυναμική μηχανική ανάλυση (DMA) χρησιμοποιείται κυρίως για την ανάλυση των ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων των πολυμερών υλικών, αλλά χρησιμοποιείται επίσης για τη μέτρηση μετάλλων, κεραμικών ή την προσομοίωση συγκεκριμένων μηχανικών συνθηκών. Το NETZSCH DMA 303 Eplexor® είναι μια ευέλικτη επιτραπέζια συσκευή ικανή να μετρά σε εύρος θερμοκρασιών από -170°C έως 800°C (-274°F έως 1472°F), να εφαρμόζει δύναμη που κυμαίνεται από 1 mN έως 50 N και σε συχνότητες από 0,001 έως 150 Hz. Σε αυτό το παράδειγμα, χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων των οχημάτων LDPE. Ωστόσο, το εύρος δυνάμεων και συχνοτήτων της μονάδας επιτρέπει επίσης την προσομοίωση πολλών φυσιολογικών συνθηκών, πράγμα που σημαίνει ότι το εξωθημένο LDPE μπορεί να δοκιμαστεί ως εμφύτευμα, ράμμα ή στεντ υπό πρότυπες συνθήκες.
Δοκιμές εξώθησης και απομάκρυνσης με τριχοειδή ρεομετρία
Εκτός του ότι μπορούν να προσομοιώσουν την επεξεργασία τήγματος πολυμερούς σε τεχνικές όπως η εξώθηση θερμού τήγματος, οι τριχοειδείς μονάδες Rosand RH7/10 είναι επίσης ικανές για μέτρηση με έλξη, κατά την οποία το πολυμερές εξώθησης περνάει γύρω από δύο τροχαλίες χαμηλής τριβής (η πρώτη βρίσκεται σε ζυγό ακριβείας) και στη συνέχεια τροφοδοτείται μέσω μιας διάταξης κυλίνδρων ζεύξης σε ένα τύμπανο ανάληψης που κινείται από έναν κινητήρα προσαρτημένο στο πλάι της κύριας μονάδας ρεομέτρου, όπως φαίνεται στο σχήμα 1). Αυτό επιτρέπει τον προσδιορισμό τόσο της τάσης του τήγματος όσο και του φαινομένου της έλξης κατά το οποίο το εξώδερμα αραιώνεται περαιτέρω από τη διάμετρο της μήτρας σε ένα συγκεκριμένο πλάτος. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για συσκευές έκλουσης φαρμάκων, καθώς τα εμφυτεύματα συχνά χορηγούνται από βελόνα συγκεκριμένου εύρους (εξαρτάται από την περιοχή) και τα ράμματα πρέπει να πληρούν πρότυπα διαστάσεων.
Στο παρόν, τα σφαιρίδια LDPE-450 επεξεργάστηκαν στους 180ºC με τη χρήση του επιδαπέδιου μοντέλου Rosand RH10 (Σχήμα 1). Για την παραγωγή του πολυμερούς εξώθησης χρησιμοποιήθηκε μήκους 16 mm και διαμέτρου 1,0 mm. Ένας μετατροπέας πίεσης 5.000 PSI χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση του ιξώδους του τήγματος και το εξώδερμα τροφοδοτήθηκε στο σύστημα απομάκρυνσης Tragethon. Το LDPE εξωθείται με ταχύτητα 10 mm/min από τη μήτρα και στη συνέχεια η ταχύτητα απομάκρυνσης αυξάνεται από 5 έως 15 m/min. Τα αποτελέσματα του φαινομένου της αναρρόφησης και της συλλογής του εξωθημένου LDPE παρουσιάζονται στο Σχήμα 2. Από το Σχήμα 2α, το εξώδερμα που εξέρχεται από τη μήτρα διαμέτρου 1,0 mm αραιώνεται αποτελεσματικά από το σύστημα έλξης και μπορεί να τραβηχτεί σε μια σταθερή διάμετρο στόχο 0,4 mm. Από μια ταχύτητα έλξης 6 έως 7 m/min η διάμετρος του εξωθημένου είναι 0,54 ± 0,04 mm, ενώ από 11 έως 12 m/min η διάμετρος είναι 0,54 ± 0,04 mm. Αυτό είναι πολύ σημαντικό για τη συνεπή παραγωγή εμφυτευμάτων που εκλύουν φάρμακα για να αναπτυχθούν με βελόνα (βελόνα 22-gauge) ή ράμματα (USP μέγεθος #0 ή #1). Ένα άλλο βασικό εύρημα από το Σχήμα 2α είναι ότι το LDPE μπορούσε να αραιωθεί με αυξανόμενη ταχύτητα εξόλκευσης, αλλά ότι το υλικό έσπασε (όπως επισημαίνεται) σε ταχύτητα 13 m/min με αποτέλεσμα η καταγεγραμμένη διάμετρος να δείξει 0 (δεν μετράται υλικό) και στη συνέχεια να επανέλθει σε 1,25 mm (διάμετρος εξώθησης που εξέρχεται από τη μήτρα). Η δυνατότητα καθορισμού του βαθμού απομάκρυνσης, αλλά και του σημείου στο οποίο η αντοχή του τήγματος είναι πολύ χαμηλή για αποτελεσματική επεξεργασία, αποτελούν σημαντικές κατασκευαστικές εκτιμήσεις. Το σχήμα 2β δείχνει το τυλιγμένο εξώδερμα LDPE που συλλέγεται από το σύστημα απομάκρυνσης. Μια απλή διαδρομή μπορεί να παράγει αρκετά μέτρα λεπτού υλικού.
Δοκιμές DMA για ιξωδοελαστικές ιδιότητες και προσομοίωση εφαρμογών
Για τον προσδιορισμό των ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων του λεπτού, διαμέτρου 0,4 mm, εξώθησης LDPE, πραγματοποιήθηκε μια τυπική σάρωση θερμοκρασίας σε ένα μόνο εμφύτευμα (που λήφθηκε από το τμήμα ταχύτητας έλξης 10 έως 13 m/min) υπό τάση, όπως φαίνεται στο Σχήμα 3α, με το NETZSCH DMA 303 Eplexor® από -170 έως 70°C, όπως φαίνεται στο Σχήμα 3β. Το μέτρο αποθήκευσης (E') περιγράφει την ικανότητα του υλικού να αποθηκεύει ενέργεια (και στη συνέχεια να την απελευθερώνει όπως ένα ελατήριο), το μέτρο απωλειών (E") περιγράφει τη διάχυση ενέργειας από το υλικό (συνήθως μέσω εσωτερικής τριβής) και ο συντελεστής απόσβεσης (tan δ) είναι ο λόγος του E" προς το E' που περιγράφει πόσο ένα υλικό θα αποσβένει μια εφαρμοζόμενη δύναμη.
Από το επισημασμένο Σχήμα 3β, η υαλώδης μετάβαση του LDPE λαμβάνει χώρα περίπου στους -130ºC με μια άλλη μετάβαση περίπου στους -30°CC. Η θερμοκρασία τήξης του LDPE είναι συνήθως 125ºC, ωστόσο, όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, το υλικό γίνεται μαλακό μετά τους 50ºC. Η κατανόηση των ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων ενός προϊόντος έκλουσης φαρμάκου είναι σημαντική για φυσιολογικές εφαρμογές: πόσο ισχυρό είναι το ράμμα, πόσο άνετα μπορεί να γίνει αντιληπτό ένα εμφύτευμα, πόσο εύκαμπτο είναι το stent ώστε να τυλίγεται αποτελεσματικά γύρω από μια αρτηρία, αλλά να εξακολουθεί να παρέχει ενίσχυση.
Επιπλέον, το NETZSCH DMA 303 Eplexor® μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την προσομοίωση συνθηκών δυναμικής φόρτισης. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για βιοϊατρικές εφαρμογές, επειδή το ανθρώπινο σώμα υφίσταται συνεχείς small δυναμικές κινήσεις που προκαλούνται από τη ροή του αίματος από την αντλούμενη καρδιά, καθώς και μεγαλύτερες κινήσεις που υφίσταται κατά τη διάρκεια της ημέρας και κατά τη διάρκεια της άσκησης. Τα στεντς θα βιώσουν αυτή τη δυναμική παραμόρφωση καθώς καλύπτουν αρτηρίες/αγγεία, αλλά ακόμη και τα εμφυτεύματα που αναπτύσσονται σε στοχευμένες θέσεις όπως ο εγκέφαλος ή το πίσω μέρος του ματιού θα βιώσουν συνεχείς small παραμορφώσεις από την παλλόμενη παροχή αίματος και την τοπική ροή. Το NETZSCH DMA 303 Eplexor® μπορεί να μετρήσει υλικά σε συγκεκριμένες σχετικές υγρασίες ή σε πλήρως υδατικά περιβάλλοντα χρησιμοποιώντας λουτρό εμβάπτισης.
Για να προσομοιωθεί ένα περιβάλλον στο οποίο θα μπορούσε να εκτεθεί το εξώδερμα LDPE ως ράμμα, ολοκληρώθηκε μια χρονική σάρωση όπου το υλικό βυθίστηκε σε νερό και υποβλήθηκε σε δυναμική παραμόρφωση 30 μm στα 1,3 Hz (για να αντικατοπτρίζει το μέσο καρδιακό ρυθμό ηρεμίας 80 BPM) και 37ºC για 8 ώρες, τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο Σχήμα 4. Είναι σημαντικό ότι το NETZSCH DMA 303 Eplexor® μπορεί όχι μόνο να χρησιμοποιηθεί για τη μοντελοποίηση μιας δυναμικής φόρτισης σε βιολογικά σημαντική συχνότητα, αλλά αυξάνοντας τη συχνότητα της παραμόρφωσης μπορεί επίσης να μοντελοποιηθεί η επιταχυνόμενη γήρανση [3].
Το LDPE είναι υδρόφοβο, οπότε οι μηχανικές ιδιότητες δεν αναμένεται να αλλάξουν δραστικά σε φυσιολογικό περιβάλλον, καθώς η πολυμερική μήτρα δεν θα διογκωθεί. Ωστόσο, σε αυτό το παράδειγμα παρατηρείται μια μικρή μείωση (λιγότερο από 1%) του συντελεστή απόσβεσης, γεγονός που καταδεικνύει ότι το εμφύτευμα συμπεριφέρεται πιο ελαστικά με την πάροδο του χρόνου στο συγκεκριμένο περιβάλλον, ένα βασικό στοιχείο για την αποτελεσματική δράση εντός του ανθρώπινου σώματος. Ωστόσο, αυτό το μικρό μέγεθος της αλλαγής θα πρέπει να επικυρωθεί για να δείξει τη σημασία του. Σε αντίθεση με ένα εμφύτευμα κατασκευασμένο από υδρόφιλη πολυμερή μήτρα, η διόγκωση της μήτρας με την πάροδο του χρόνου θα είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της δυσκαμψίας.
Περίληψη
Οι συσκευές χορήγησης φαρμάκων χρησιμοποιούνται για την παροχή ελεγχόμενων θεραπευτικών δόσεων σε μια συγκεκριμένη θέση του σώματος. Στο παρόν, δείξαμε πώς μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορα όργανα NETZSCH όχι μόνο για τη μοντελοποίηση της κατασκευής και τον προσδιορισμό της ιξωδοελαστικότητας, αλλά και για την προσομοίωση των φυσιολογικών συνθηκών στις οποίες μπορεί να εκτεθούν αυτά τα υλικά. Το Rosand RH10 χρησιμοποιήθηκε για τη μοντελοποίηση της εξώθησης θερμού τήγματος πολυμερών εμφυτευμάτων/ραμμάτων μαζί με τη μέτρηση της έλξης για τις ιδιότητες εφελκυσμού και τον έλεγχο των διαστάσεων κατά την έλξη σε διάμετρο εξώθησης 0,4 mm.
Το DMA 303 Eplexor® χρησιμοποιήθηκε στη συνέχεια για τη μέτρηση των βασικών ιξωδοελαστικών ιδιοτήτων (μεταβάσεις στους -130 και -30°C) και για την προσομοίωση των δυναμικών φυσιολογικών συνθηκών (παραμόρφωση από τον καρδιακό παλμό) στις οποίες θα εκτίθενται τα εξηλασμένα μέσα στο ανθρώπινο σώμα.