Introducción
El desarrollo de dispositivos de liberación de fármacos es un área clave de la investigación biomédica en la que se crean productos para administrar una dosis personalizada de un agente terapéutico en un lugar concreto del organismo. Normalmente, estos dispositivos de liberación de fármacos se fabrican con el agente terapéutico disperso en una matriz polimérica [1] o en un material compuesto parcialmente por una matriz polimérica. Los polímeros son vehículos ideales para los agentes terapéuticos por su facilidad de fabricación, sus perfiles de liberación personalizables, su biocompatibilidad y su moldeabilidad. Ejemplos de este tipo de productos son los stents liberadores de fármacos, los implantes y las suturas.
NETZSCH tiene una posición única en el mundo de la reología porque fabrica tanto reómetros rotacionales/oscilatorios tradicionales como reómetros capilares de alta fuerza; en tándem, estos instrumentos cubren más de seis órdenes de magnitud de velocidades de cizallamiento. En particular, los reómetros capilares Rosand pueden utilizarse para simular procesos de fabricación de polímeros, como la extrusión de masa fundida en caliente para la formulación de productos farmacéuticos [2]. En este ejemplo, se extruyó polietileno de baja DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. densidad (LDPE) para producir implantes delgados o vehículos de sutura como modelo para la fabricación.
El Análisis Mecánico Dinámico (DMA) se utiliza principalmente para analizar las propiedades viscoelásticas de los materiales poliméricos, pero también se emplea para medir metales, cerámicas o simular condiciones mecánicas específicas. El NETZSCH DMA 303 Eplexor® es un versátil dispositivo de sobremesa capaz de medir en un rango de temperatura de -170°C a 800°C (-274°F a 1472°F), aplicando una fuerza que oscila entre 1 mN y 50 N, y a frecuencias de 0,001 a 150 Hz. En este ejemplo, se utilizó para determinar las propiedades viscoelásticas de los vehículos de PEBD. Sin embargo, la fuerza y la gama de frecuencias de la unidad permiten simular también muchas condiciones fisiológicas, lo que significa que el extrudado de PEBD puede probarse como implante, sutura o stent en condiciones de modelo.
Reometría capilar Pruebas de extrusión y arrastre
Además de poder simular el procesamiento de polímeros fundidos en técnicas como la extrusión de polímeros fundidos en caliente, las unidades capilares Rosand RH7/10 también son capaces de realizar mediciones de arrastre, en las que el polímero extruido se enrosca alrededor de dos poleas de baja fricción (la primera situada en una balanza de precisión) y, a continuación, se introduce a través de una disposición de rodillos de nip en un tambor de arrastre accionado por un motor acoplado al lateral de la unidad reométrica principal, como se muestra en la figura 1). Esto permite determinar tanto la tensión de la masa fundida como el efecto de reducción, en el que el material extruido se adelgaza aún más desde el diámetro de la boquilla hasta una anchura determinada. Esto es especialmente importante en el caso de los dispositivos de liberación de fármacos, ya que los implantes suelen administrarse con una aguja de un calibre determinado (que depende del lugar), y las suturas deben cumplir unas normas dimensionales.
En este caso, los gránulos de LDPE-450 se procesaron a 180ºC utilizando el modelo de pie Rosand RH10 (Figura 1). Se utilizó una matriz de 16 mm de longitud y 1,0 mm de diámetro para producir el polímero extruido. Se utilizó un transductor de presión de 5.000 PSI para medir la viscosidad de la masa fundida y el material extruido se introdujo en el sistema de arrastre Tragethon. El PEBD se extruyó a una velocidad de 10 mm/min desde la boquilla y, a continuación, se aumentó la velocidad de transporte de 5 a 15 m/min. En la figura 2 se muestran los resultados del efecto de arrastre y recogida del extruido de PEBD. Según la Figura 2a, el extruido que sale de la boquilla de 1,0 mm de diámetro se adelgaza eficazmente con el sistema de arrastre y puede estirarse hasta alcanzar un diámetro objetivo constante de 0,4 mm. A una velocidad de arrastre de 6 a 7 m/min, el diámetro del extruido es de 0,54 ± 0,04 mm, mientras que de 11 a 12 m/min el diámetro es de 0,54 ± 0,04 mm. Esto es muy importante para producir de forma consistente implantes liberadores de fármacos para ser desplegados por una aguja (aguja de calibre 22) o suturas (USP tamaño #0 o #1). Otro hallazgo clave de la Figura 2a es que el PEBD podía adelgazarse con una velocidad de arrastre cada vez mayor, pero que el material se rompía (como se indica en la etiqueta) a una velocidad de 13 m/min, lo que hacía que el diámetro registrado fuera 0 (no se medía material) y luego volvía a 1,25 mm (diámetro del extruido que salía de la matriz). La posibilidad de establecer el grado de reducción y el punto en el que la resistencia de la masa fundida es demasiado débil para un procesamiento eficaz son consideraciones de fabricación importantes. La figura 2b muestra el extrudado de PEBD en bobina recogido del sistema de arrastre. Una sola pasada puede producir varios metros de material fino.
Pruebas DMA para propiedades viscoelásticas y simulación de aplicaciones
Para determinar las propiedades viscoelásticas del extrudado de PEBD fino, de 0,4 mm de diámetro, se realizó un barrido de temperatura estándar en un solo implante (tomado de la sección de velocidad de arrastre de 10 a 13 m/min) en tensión, como se muestra en la Figura 3a, con el NETZSCH DMA 303 Eplexor® de -170 a 70°C, como se muestra en la Figura 3b. El módulo de almacenamiento (E') describe la capacidad del material para almacenar energía (y liberarla posteriormente como un muelle), el Módulo viscosoEl módulo complejo (componente viscoso), módulo de pérdida o G'', es la parte "imaginaria" del módulo complejo global de la muestra. Este componente viscoso indica la respuesta líquida, o fuera de fase, de la muestra que se está midiendo. módulo de pérdida (E") describe la disipación de energía del material (normalmente a través de la fricción interna), y el factor de amortiguación (tan δ) es la relación entre E" y E' que describe cuánto amortiguará un material una fuerza aplicada.
A partir de la Figura 3b etiquetada, la transición vítrea del PEBD se produce aproximadamente a -130 ºC, con otra transición en torno a -30 ºC. La Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión del PEBD es típicamente de 125ºC, sin embargo, como se muestra en la Figura 3, el material se ablanda después de los 50ºC. Comprender las propiedades viscoelásticas de un producto liberador de fármacos es importante para las aplicaciones fisiológicas: cómo de fuerte es la sutura, cómo de cómodo puede percibirse un implante, cómo de flexible puede ser el stent para envolverse eficazmente alrededor de una arteria sin dejar de proporcionar refuerzo.
Además, NETZSCH DMA 303 Eplexor® puede utilizarse para simular condiciones de carga dinámica. Esto es especialmente importante para las aplicaciones biomédicas, ya que el cuerpo humano experimenta movimientos dinámicos constantes en small causados por el flujo sanguíneo del corazón que bombea, así como movimientos más amplios experimentados a lo largo del día y durante el ejercicio. Los stents experimentarán esta deformación dinámica al cubrir arterias/vasos, pero incluso los implantes desplegados en lugares específicos como el cerebro o la parte posterior del ojo experimentarán constantes small deformaciones por el suministro pulsátil de sangre y el flujo localizado. El NETZSCH DMA 303 Eplexor® puede medir materiales a humedades relativas específicas o en entornos totalmente acuosos utilizando un baño de inmersión.
Para simular un entorno al que podría estar expuesto el extrudado de PEBD como sutura, se realizó un barrido temporal en el que el material se sumergió en agua y se sometió a una deformación dinámica de 30 μm a 1,3 Hz (para reflejar la frecuencia cardíaca media en reposo de 80 BPM) y 37 ºC durante 8 horas; los resultados se muestran en la figura 4. Es importante destacar que NETZSCH DMA 303 Eplexor® no sólo puede utilizarse para modelar una carga dinámica a una frecuencia biorrelevante, sino que, al aumentar la frecuencia de deformación, también puede modelarse el envejecimiento acelerado [3].
El LDPE es hidrófobo, por lo que no se espera que las propiedades mecánicas cambien drásticamente en un entorno fisiológico, ya que la matriz polimérica no se hinchará. Sin embargo, en este ejemplo se observa una ligera disminución (inferior al 1%) del factor de amortiguación, lo que demuestra que el implante se comporta de forma más elástica con el paso del tiempo en el entorno dado, una consideración clave para una acción eficaz dentro del cuerpo humano. Sin embargo, habría que validar esta ligera magnitud del cambio para demostrar su importancia. En contraste con un implante fabricado con una matriz polimérica hidrófila, el hinchamiento de la matriz con el paso del tiempo provocaría una reducción significativa de la rigidez.
Resumen
Los dispositivos liberadores de fármacos se utilizan para administrar dosis terapéuticas controladas en un lugar específico del cuerpo. En este artículo demostramos cómo pueden utilizarse diversos instrumentos de NETZSCH no sólo para modelar la fabricación y determinar la viscoelástica, sino también para simular las condiciones fisiológicas a las que pueden estar expuestos estos materiales. El Rosand RH10 se utilizó para modelar la extrusión por fusión en caliente de implantes/suturas poliméricas junto con la medición de las propiedades de tracción y el control dimensional hasta un diámetro de extrusión de 0,4 mm.
A continuación, se utilizó el DMA 303 Eplexor® para medir las propiedades viscoelásticas básicas (transiciones a -130 y -30 °C) y simular las condiciones fisiológicas dinámicas (deformación por latidos del corazón) a las que estarían expuestos los extruidos dentro del cuerpo humano.