Introducere
Dezvoltarea dispozitivelor cu eluție medicamentoasă este un domeniu-cheie al cercetării biomedicale, în care sunt create produse pentru a furniza o doză personalizată de agent terapeutic într-un anumit loc din organism. De obicei, aceste dispozitive de eluție medicamentoasă sunt fabricate cu agentul terapeutic dispersat într-o matrice polimerică [1] sau într-un material compozit parțial compus dintr-o matrice polimerică. Polimerii sunt vehicule ideale pentru agenții terapeutici datorită ușurinței lor de fabricare, profilurilor de eliberare personalizabile, biocompatibilității și modelabilității. Printre exemplele de astfel de produse se numără stenturile, implanturile și suturile cu eluție medicamentoasă.
NETZSCH is uniquely positioned within the world of rheology because it produces both traditional rotational/ oscillatory rheometers as well as high force capillary rheometers; in tandem these instruments cover greater than six orders of magnitude of shear rates. În special, reometrele capilare Rosand pot fi utilizate pentru simularea proceselor de fabricație a polimerilor, cum ar fi extrudarea topiturii la cald pentru formularea farmaceutică [2]. În acest exemplu, polietilena de joasă DensitateDensitatea masică este definită ca raportul dintre masă și volum. densitate (LDPE) a fost extrudată pentru a produce implanturi subțiri sau vehicule de sutură ca model pentru fabricație.
Analiza mecanică dinamică (DMA) este utilizată în principal pentru a analiza proprietățile viscoelastice ale materialelor polimerice, dar este utilizată și pentru a măsura metale, ceramică sau pentru a simula condiții mecanice specifice. NETZSCH DMA 303 Eplexor® este un dispozitiv versatil de birou capabil să măsoare la temperaturi cuprinse între -170°C și 800°C (-274°F și 1472°F), să aplice o forță cuprinsă între 1 mN și 50 N și la frecvențe cuprinse între 0,001 și 150 Hz. În acest exemplu, acesta a fost utilizat pentru determinarea proprietăților vâscoelastice ale vehiculelor LDPE. Cu toate acestea, gama de forțe și frecvențe a unității permite simularea multor condiții fiziologice, ceea ce înseamnă că extrudatul LDPE poate fi testat ca implant, sutură sau stent în condiții model.
Reometrie capilară Teste de extrudare și de transport
Pe lângă faptul că pot simula procesarea topiturii polimerice din tehnici precum extrudarea topiturii la cald, unitățile capilare Rosand RH7/10 sunt, de asemenea, capabile să efectueze măsurători de tracțiune, în care extrudatul de polimer este înfășurat în jurul a două scripeți cu frecare redusă (primul situat pe o balanță de precizie) și apoi alimentat printr-un aranjament de rolă de tăiere pe un tambur de preluare acționat de un motor atașat la partea laterală a unității reometrice principale, după cum se arată în figura 1). Acest lucru permite determinarea atât a tensiunii de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire, cât și a efectului de micșorare prin care extrudatul este subțiat în continuare de la diametrul matriței la o anumită lățime. Acest lucru este deosebit de relevant pentru dispozitivele cu eluție medicamentoasă, deoarece implanturile sunt adesea administrate cu un ac de un anumit calibru (în funcție de locul de implantare), iar suturile trebuie să respecte standardele dimensionale.
În acest caz, peleții LDPE-450 au fost prelucrați la 180ºC utilizând modelul de podea Rosand RH10 (figura 1). Pentru producerea extrudatului de polimer s-a utilizat o filieră cu lungimea de 16 mm și diametrul de 1,0 mm. A fost utilizat un traductor de presiune de 5 000 PSI pentru a măsura vâscozitatea topiturii, iar extrudatul a fost introdus în sistemul de evacuare Tragethon. LDPE a fost extrudat la o viteză de 10 mm/min din matriță și apoi viteza de tragere a fost crescută de la 5 la 15 m/min. Rezultatele efectului de extragere și de colectare a extrudatului LDPE sunt prezentate în figura 2. Din figura 2a, extrudatul care părăsește matrița cu diametrul de 1,0 mm este subțiat eficient de sistemul de tragere și poate fi tras la un diametru țintă constant de 0,4 mm. De la o viteză de tragere de 6-7 m/min, diametrul extrudatului este de 0,54 ± 0,04 mm, în timp ce de la 11-12 m/min diametrul este de 0,54 ± 0,04 mm. Acest lucru este foarte important pentru a produce în mod constant implanturi cu eluție medicamentoasă care să fie implementate cu un ac (ac de calibru 22) sau cu suturi (USP dimensiunea #0 sau #1). O altă constatare importantă din figura 2a este că LDPE a putut fi subțiat prin creșterea vitezei de tragere, dar că materialul s-a rupt (conform etichetei) la o viteză de 13 m/min, ceea ce a făcut ca diametrul înregistrat să arate 0 (niciun material măsurat) și apoi să revină la 1,25 mm (diametrul extrudatului la ieșirea din filieră). Posibilitatea de a stabili gradul de tragere, dar și punctul în care rezistența topiturii este prea slabă pentru o prelucrare eficientă sunt considerații importante de fabricație. Figura 2b prezintă extrudatul LDPE bobinat colectat din sistemul de evacuare. O singură cursă poate produce mai mulți metri de material subțire.
Testarea DMA pentru proprietățile vâscoelastice și simularea aplicațiilor
Pentru determinarea proprietăților vâscoelastice ale extrudatului LDPE subțire, cu diametrul de 0,4 mm, s-a efectuat o scanare standard a temperaturii pe un singur implant (luat din secțiunea cu viteză de tracțiune de la 10 la 13 m/min) în tensiune, după cum se arată în figura 3a, cu NETZSCH DMA 303 Eplexor® de la -170 la 70°C, după cum se arată în figura 3b. Modulul de stocare (E') descrie capacitatea materialului de a stoca energie (și de a o elibera ulterior ca un arc), modulul de pierdere (E") descrie disiparea energiei de către material (de obicei prin frecare internă), iar factorul de amortizare (tan δ) este raportul dintre E" și E', care descrie cât de mult un material va amortiza o forță aplicată.
Din figura 3b etichetată, tranziția vitroasă a LDPE are loc la aproximativ -130ºC, cu o altă tranziție la aproximativ -30°CC. Temperatura de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire a LDPE este de obicei de 125ºC, însă, după cum se arată în figura 3, materialul devine moale după 50ºC. Înțelegerea proprietăților viscoelastice ale unui produs cu eluție medicamentoasă este importantă pentru aplicațiile fiziologice: cât de puternică este sutura, cât de confortabil poate fi perceput un implant, cât de maleabil este stentul pentru a fi înfășurat în mod eficient în jurul unei artere, dar pentru a oferi totuși armătură.
În plus, NETZSCH DMA 303 Eplexor® poate fi utilizat pentru simularea condițiilor de încărcare dinamică. Acest lucru este deosebit de relevant pentru aplicațiile biomedicale, deoarece corpul uman se confruntă cu mișcări dinamice constante small cauzate de fluxul de sânge din inima care pompează, precum și cu mișcări mai ample pe parcursul zilei și în timpul exercițiilor fizice. Stenturile se vor confrunta cu această deformare dinamică pe măsură ce acoperă arterele / vasele, dar chiar și implanturile amplasate în locații specifice, cum ar fi creierul sau partea din spate a ochiului, se vor confrunta cu deformări constante small cauzate de alimentarea cu sânge pulsatil și de fluxul localizat. NETZSCH DMA 303 Eplexor® poate măsura materiale la umidități relative specifice sau în medii complet apoase prin utilizarea unei băi de imersie.
Pentru a simula un mediu la care extrudatul LDPE ar putea fi expus ca sutură, a fost efectuată o scanare temporală în care materialul a fost scufundat în apă și supus unei deformări dinamice de 30 μm la 1,3 Hz (pentru a reflecta ritmul cardiac mediu de repaus de 80 BPM) și 37ºC timp de 8 ore; rezultatele sunt prezentate în figura 4. Este important faptul că nu numai că NETZSCH DMA 303 Eplexor® poate fi utilizat pentru a modela o încărcare dinamică la o frecvență biorelevantă, dar, prin creșterea frecvenței de deformare, poate fi modelată și îmbătrânirea accelerată [3].
LDPE este hidrofob, astfel încât proprietățile mecanice nu ar trebui să se schimbe drastic într-un mediu fiziologic, deoarece matricea polimerică nu se va umfla. Cu toate acestea, în acest exemplu se observă o ușoară scădere (mai mică de 1%) a factorului de amortizare, ceea ce demonstrează că implantul se comportă mai elastic în timp în mediul dat, un aspect esențial pentru o acțiune eficientă în corpul uman. Cu toate acestea, această ușoară magnitudine a modificării ar trebui să fie validată pentru a demonstra semnificația. În contrast cu un implant realizat dintr-o matrice polimerică hidrofilă, umflarea matricei în timp ar duce la o reducere semnificativă a rigidității.
Rezumat
Dispozitivele de eluzionare a medicamentelor sunt utilizate pentru a furniza doze terapeutice controlate într-un anumit loc al corpului. În această lucrare, am demonstrat modul în care diverse instrumente NETZSCH pot fi utilizate nu numai pentru a modela fabricarea și a determina vâscoelasticitatea, ci și pentru a simula condițiile fiziologice la care pot fi expuse aceste materiale. Rosand RH10 a fost utilizat pentru a modela extrudarea prin Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire la cald a implanturilor/suturilor polimerice, împreună cu măsurarea proprietăților de tracțiune și controlul dimensional al tragerii până la un diametru al extrudatului de 0,4 mm.
DMA 303 Eplexor® a fost apoi utilizat pentru măsurarea proprietăților viscoelastice de bază (tranziții la -130 și -30°C) și pentru simularea condițiilor fiziologice dinamice (deformare în funcție de bătăile inimii) la care extrudatele ar fi expuse în corpul uman.