Introduction
Le développement de dispositifs à élution médicamenteuse est un domaine clé de la recherche biomédicale, dans lequel des produits sont créés pour délivrer une dose adaptée d'un agent thérapeutique à un endroit particulier de l'organisme. Généralement, ces dispositifs à élution médicamenteuse sont fabriqués avec l'agent thérapeutique dispersé dans une matrice polymère [1], ou dans un matériau composite partiellement composé d'une matrice polymère. Les polymères sont des véhicules idéaux pour les agents thérapeutiques en raison de leur facilité de fabrication, de leurs profils de libération personnalisables, de leur biocompatibilité et de leur aptitude au moulage. Les stents, les implants et les sutures à élution médicamenteuse sont des exemples de ce type de produits.
NETZSCH la société Rosand est particulièrement bien placée dans le monde de la rhéologie, car elle produit à la fois des rhéomètres rotatifs/oscillatoires traditionnels et des rhéomètres capillaires à grande force ; en tandem, ces instruments couvrent plus de six ordres de grandeur de taux de cisaillement. Les rhéomètres capillaires Rosand peuvent notamment être utilisés pour simuler des procédés de fabrication de polymères tels que l'extrusion à chaud pour la formulation de produits pharmaceutiques [2]. Dans cet exemple, le polyéthylène basse densité (LDPE) a été extrudé pour produire des implants minces ou des véhicules de suture comme modèle de fabrication.
L'analyse mécanique dynamique (DMA) est principalement utilisée pour analyser les propriétés viscoélastiques des matériaux polymères, mais elle est également utilisée pour mesurer les métaux, les céramiques ou simuler des conditions mécaniques spécifiques. NETZSCH Le DMA 303 Eplexor® est un appareil de bureau polyvalent capable d'effectuer des mesures dans une plage de températures allant de -170°C à 800°C (-274°F à 1472°F), d'appliquer une force allant de 1 mN à 50 N et à des fréquences allant de 0,001 à 150 Hz. Dans cet exemple, il a été utilisé pour déterminer les propriétés viscoélastiques des véhicules en PEBD. Cependant, la force et la gamme de fréquences de l'appareil permettent également de simuler de nombreuses conditions physiologiques, ce qui signifie que l'extrudat de PEBD peut être testé en tant qu'implant, suture ou endoprothèse dans des conditions modèles.
Rhéométrie capillaire Essais d'extrusion et de transport
Les unités capillaires Rosand RH7/10 permettent non seulement de simuler le traitement des polymères fondus dans des techniques telles que l'extrusion à chaud, mais aussi de mesurer l'effet de tirage, dans lequel l'extrudat de polymère est enfilé autour de deux poulies à faible frottement (la première étant située sur une balance de précision), puis acheminé à travers un dispositif de rouleau de pincement sur un tambour de tirage entraîné par un moteur fixé sur le côté de l'unité rhéométrique principale, comme le montre la figure 1). Cela permet de déterminer à la fois la tension de la matière fondue et l'effet d'étirement dans lequel l'extrudat s'amincit davantage à partir du diamètre de la filière jusqu'à une largeur donnée. Ceci est particulièrement important pour les dispositifs à élution de médicaments, car les implants sont souvent administrés par une aiguille d'un calibre donné (en fonction du site), et les sutures doivent répondre à des normes dimensionnelles.
Des granulés de LDPE-450 ont été traités à 180ºC à l'aide du modèle Rosand RH10 sur pied (Figure 1). Une filière de 16 mm de long et de 1,0 mm de diamètre a été utilisée pour produire l'extrudat de polymère. Un transducteur de pression de 5 000 PSI a été utilisé pour mesurer la viscosité de la matière fondue et l'extrudat a été introduit dans le système de transport Tragethon. Le PEBD a été extrudé à une vitesse de 10 mm/min à partir de la filière, puis la vitesse de tirage a été augmentée de 5 à 15 m/min. Les résultats de l'effet d'étirement et de la collecte de l'extrudat de PEBD sont illustrés à la figure 2. La figure 2a montre que l'extrudat sortant de la filière de 1,0 mm de diamètre est efficacement aminci par le système de tirage et peut être tiré jusqu'à un diamètre cible constant de 0,4 mm. À une vitesse de tirage de 6 à 7 m/min, le diamètre de l'extrudat est de 0,54 ± 0,04 mm, tandis qu'à une vitesse de 11 à 12 m/min, il est de 0,54 ± 0,04 mm. Ceci est très important pour produire de manière cohérente des implants à élution médicamenteuse qui seront déployés par une aiguille (aiguille de calibre 22) ou des sutures (USP taille #0 ou #1). Un autre résultat clé de la figure 2a est que le LDPE peut être aminci en augmentant la vitesse de tirage, mais que le matériau se casse (comme indiqué) à une vitesse de 13 m/min, ce qui fait que le diamètre enregistré indique 0 (aucun matériau mesuré), puis revient à 1,25 mm (diamètre de l'extrudat à la sortie de la filière). Il est important de pouvoir déterminer le degré d'étirage, mais aussi le point où la résistance de la matière fondue est trop faible pour permettre un traitement efficace, car ce sont des considérations importantes pour la fabrication. La figure 2b montre l'extrudat de PEBD en bobine collecté dans le système d'évacuation. Un seul passage peut produire plusieurs mètres de matériau fin.
Essai DMA pour les propriétés viscoélastiques et la simulation d'application
Pour déterminer les propriétés viscoélastiques de l'extrudat LDPE mince de 0,4 mm de diamètre, un balayage de température standard a été effectué sur un implant unique (prélevé dans la section de vitesse de traction de 10 à 13 m/min) en tension, comme le montre la figure 3a, avec le NETZSCH DMA 303 Eplexor® de -170 à 70°C, comme le montre la figure 3b. Le module de stockage (E') décrit la capacité du matériau à stocker de l'énergie (et à la restituer ensuite comme un ressort), le Module visqueuxLe module complexe (composante visqueuse), module de perte ou G'', est la partie "imaginaire" du module complexe global des échantillons. Cette composante visqueuse indique la réponse liquide ou déphasée de l'échantillon mesuré. module de perte (E") décrit la dissipation d'énergie du matériau (généralement par frottement interne) et le facteur d'amortissement (tan δ) est le rapport entre E" et E' décrivant dans quelle mesure un matériau amortit une force appliquée.
D'après la figure 3b étiquetée, la transition vitreuse du PEBD se produit à environ -130 °C, avec une autre transition à environ -30 °C. La Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). température de fusion du PEBD est d'environ -30 °C, ce qui correspond à la température de l'eau de mer. La Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). température de fusion du PEBD est généralement de 125 °C, mais comme le montre la figure 3, le matériau devient mou à partir de 50 °C. La compréhension des propriétés viscoélastiques d'un produit à élution de médicaments est importante pour les applications physiologiques : solidité de la suture, confort d'un implant, souplesse de l'endoprothèse pour l'enrouler efficacement autour d'une artère tout en la renforçant.
En outre, le NETZSCH DMA 303 Eplexor® peut être utilisé pour simuler des conditions de charge dynamique. Ceci est particulièrement pertinent pour les applications biomédicales car le corps humain subit des mouvements dynamiques constants small causés par le flux sanguin du cœur qui pompe, ainsi que des mouvements plus importants qui se produisent tout au long de la journée et pendant l'exercice. Les stents subissent cette déformation dynamique lorsqu'ils recouvrent les artères/vaisseaux, mais même les implants déployés dans des endroits ciblés tels que le cerveau ou le fond de l'œil subissent des déformations constantes small en raison de l'apport sanguin pulsatile et du flux localisé. NETZSCH Le DMA 303 Eplexor® peut mesurer des matériaux à des humidités relatives spécifiques ou dans des environnements entièrement aqueux en utilisant un bain d'immersion.
Pour simuler un environnement auquel l'extrudat LDPE pourrait être exposé en tant que suture, un balayage temporel a été réalisé au cours duquel le matériau a été immergé dans l'eau et soumis à une déformation dynamique de 30 μm à 1,3 Hz (pour refléter le rythme cardiaque moyen au repos de 80 BPM) et à 37 ºC pendant 8 heures ; les résultats sont présentés dans la figure 4. Il est important de noter que non seulement le DMA 303 NETZSCH Eplexor® peut être utilisé pour modéliser une charge dynamique à une fréquence pertinente sur le plan biologique, mais qu'en augmentant la fréquence de déformation, il est également possible de modéliser un vieillissement accéléré [3].
Le PEBD étant hydrophobe, on ne s'attend pas à ce que les propriétés mécaniques changent radicalement dans un environnement physiologique, car la matrice polymère ne gonfle pas. Toutefois, dans cet exemple, on observe une légère diminution (moins de 1 %) du facteur d'amortissement, ce qui montre que l'implant se comporte de manière plus élastique au fil du temps dans l'environnement donné, une considération essentielle pour une action efficace dans le corps humain. Toutefois, ce léger changement devrait être validé pour être significatif. Dans le cas d'un implant constitué d'une matrice polymère hydrophile, le gonflement de la matrice au fil du temps entraînerait une réduction significative de la rigidité.
Résumé
Les dispositifs d'élution de médicaments sont utilisés pour délivrer des doses thérapeutiques contrôlées dans un endroit spécifique du corps. Nous avons démontré ici comment divers instruments NETZSCH peuvent être utilisés non seulement pour modéliser la fabrication et déterminer la viscoélasticité, mais aussi pour simuler les conditions physiologiques auxquelles ces matériaux peuvent être exposés. Le Rosand RH10 a été utilisé pour modéliser l'extrusion par Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion à chaud d'implants/sutures polymères, ainsi que pour mesurer les propriétés de traction et le contrôle dimensionnel de l'étirage jusqu'à un diamètre d'extrusion de 0,4 mm.
Le DMA 303 Eplexor® a ensuite été utilisé pour mesurer les propriétés viscoélastiques de base (transitions à -130 et -30°C) et pour simuler les conditions physiologiques dynamiques (déformation par battement de cœur) auxquelles les extrudés seraient exposés dans le corps humain.