Introduzione
Lo sviluppo di dispositivi a eluizione di farmaco è un'area chiave della ricerca biomedica, in cui vengono creati prodotti per la somministrazione di una dose personalizzata di un agente terapeutico in un particolare sito all'interno dell'organismo. In genere, questi dispositivi a eluizione di farmaco sono fabbricati con l'agente terapeutico disperso all'interno di una matrice polimerica [1], o all'interno di un materiale composito parzialmente composto da una matrice polimerica. I polimeri sono veicoli ideali per gli agenti terapeutici grazie alla loro facilità di fabbricazione, ai profili di rilascio personalizzabili, alla biocompatibilità e alla modellabilità. Esempi di questo tipo di prodotti sono gli stent a rilascio di farmaco, gli impianti e le suture.
NETZSCH è in una posizione unica nel mondo della reologia perché produce sia reometri tradizionali a rotazione/oscillazione sia reometri capillari ad alta forza; insieme, questi strumenti coprono più di sei ordini di grandezza di velocità di taglio. In particolare, i reometri capillari Rosand possono essere utilizzati per simulare processi di produzione polimerica come l'estrusione a caldo per la formulazione farmaceutica [2]. In questo esempio, il polietilene a bassa densità (LDPE) è stato estruso per produrre impianti sottili o veicoli di sutura come modello di produzione.
L'analisi meccanica dinamica (DMA) è utilizzata principalmente per analizzare le proprietà viscoelastiche dei materiali polimerici, ma anche per misurare metalli, ceramiche o simulare condizioni meccaniche specifiche. Il DMA 303 Eplexor® di NETZSCH è un dispositivo da tavolo versatile in grado di misurare in un intervallo di temperatura compreso tra -170°C e 800°C (-274°F e 1472°F), applicando una forza compresa tra 1 mN e 50 N e a frequenze comprese tra 0,001 e 150 Hz. In questo esempio, è stato utilizzato per determinare le proprietà viscoelastiche dei veicoli LDPE. Tuttavia, la forza e la gamma di frequenze dell'unità consentono di simulare anche molte condizioni fisiologiche, il che significa che l'estruso di LDPE può essere testato come impianto, sutura o stent in condizioni modello.
Reometria capillare Test di estrusione e traino
Oltre a poter simulare il processo di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione del polimero in tecniche come l'estrusione hot melt, le unità capillari Rosand RH7/10 sono anche in grado di effettuare misure di traino, in cui l'estruso di polimero viene infilato attorno a due pulegge a basso attrito (la prima posizionata su una bilancia di precisione) e poi alimentato attraverso una disposizione di rulli nip su un tamburo di presa azionato da un motore collegato al lato dell'unità reometrica principale, come mostrato nella Figura 1). In questo modo è possibile determinare sia la tensione della massa fusa, sia l'effetto di riduzione della massa, in cui l'estruso si assottiglia ulteriormente a partire dal diametro della matrice fino a una determinata larghezza. Ciò è particolarmente importante per i dispositivi a rilascio di farmaci, poiché gli impianti sono spesso somministrati da un ago di un determinato calibro (a seconda del sito) e le suture devono soddisfare gli standard dimensionali.
In questo caso, i pellet di LDPE-450 sono stati lavorati a 180ºC utilizzando il modello a pavimento Rosand RH10 (Figura 1). Per produrre l'estruso di polimero è stata utilizzata una matrice di 16 mm di lunghezza e 1,0 mm di diametro. Per misurare la viscosità della massa fusa è stato utilizzato un trasduttore di pressione da 5.000 PSI e l'estruso è stato alimentato dal sistema di trasporto Tragethon. L'LDPE è stato estruso a una velocità di 10 mm/min dalla filiera e poi la velocità di traino è stata incrementata da 5 a 15 m/min. I risultati dell'effetto di trafilatura e della raccolta dell'estruso di LDPE sono mostrati nella Figura 2. Dalla Figura 2a, l'estruso in uscita dalla filiera con diametro di 1,0 mm viene assottigliato efficacemente dal sistema di traino e può essere tirato fino a un diametro target costante di 0,4 mm. A partire da una velocità di traino di 6-7 m/min, il diametro dell'estruso è di 0,54 ± 0,04 mm, mentre da 11-12 m/min il diametro è di 0,54 ± 0,04 mm. Questo dato è molto importante per produrre impianti a eluizione di farmaco da utilizzare con un ago (ago da 22 gauge) o con suture (USP size #0 o #1). Un altro dato fondamentale della Figura 2a è che l'LDPE poteva essere assottigliato con l'aumento della velocità di traino, ma che il materiale si rompeva (come etichettato) a una velocità di 13 m/min, causando la lettura del diametro registrato a 0 (nessun materiale misurato) per poi tornare a 1,25 mm (diametro dell'estruso in uscita dalla filiera). La possibilità di stabilire il grado di attrazione, ma anche il punto in cui la resistenza della massa fusa è troppo debole per una lavorazione efficace, sono considerazioni importanti per la produzione. La Figura 2b mostra l'estruso di LDPE in bobina raccolto dal sistema di traino. Una singola corsa può produrre diversi metri di materiale sottile.
Test DMA per le proprietà viscoelastiche e la simulazione dell'applicazione
NETZSCH Per la determinazione delle proprietà viscoelastiche dell'estruso di LDPE sottile, con diametro di 0,4 mm, è stato eseguito uno sweep di temperatura standard su un singolo impianto (prelevato dalla sezione con velocità di traino da 10 a 13 m/min) in tensione, come mostrato nella Figura 3a, con il DMA 303 Eplexor® da -170 a 70°C, come mostrato nella Figura 3b. Il Elasticità e modulo di elasticitàL'elasticità della gomma o elasticità dell'entropia descrive la resistenza di qualsiasi sistema di gomma o elastomero contro una deformazione o uno sforzo applicato dall'esterno. modulo di accumulo (E') descrive la capacità del materiale di immagazzinare energia (e successivamente di rilasciarla come una molla), il Modulo viscosoIl modulo complesso (componente viscosa), modulo di perdita o G'', è la parte "immaginaria" del modulo complesso complessivo del campione. Questa componente viscosa indica la risposta liquida, o fuori fase, del campione da misurare. modulo di perdita (E") descrive la dissipazione di energia del materiale (tipicamente attraverso l'attrito interno) e il fattore di smorzamento (tan δ) è il rapporto tra E" ed E' che descrive quanto un materiale smorza una forza applicata.
Dalla figura 3b, la transizione vetrosa dell'LDPE si verifica a circa -130ºC, con un'altra transizione a circa -30°CC. La Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). temperatura di fusione dell'LDPE è tipicamente di 125ºC, tuttavia, come mostrato nella Figura 3, il materiale diventa morbido dopo 50ºC. La comprensione delle proprietà viscoelastiche di un prodotto a rilascio di farmaco è importante per le applicazioni fisiologiche: la resistenza della sutura, la percezione del comfort di un impianto, la flessibilità dello stent che può essere avvolto efficacemente intorno a un'arteria, pur fornendo un rinforzo.
Inoltre, NETZSCH DMA 303 Eplexor® può essere utilizzato per simulare condizioni di carico dinamico. Ciò è particolarmente importante per le applicazioni biomediche, poiché il corpo umano subisce movimenti dinamici costanti small causati dal flusso sanguigno del cuore che pompa, oltre a movimenti più ampi che si verificano durante il giorno e durante l'esercizio fisico. Gli stent subiscono queste deformazioni dinamiche quando coprono le arterie/vasi, ma anche gli impianti installati in punti mirati come il cervello o la parte posteriore dell'occhio subiscono small deformazioni costanti dovute all'afflusso di sangue pulsatile e al flusso localizzato. NETZSCH DMA 303 Eplexor® può misurare i materiali a specifiche umidità relative o in ambienti completamente acquosi utilizzando un bagno di immersione.
Per simulare l'ambiente a cui l'estruso di LDPE potrebbe essere esposto come sutura, è stato completato un time sweep in cui il materiale è stato immerso in acqua e sottoposto a una deformazione dinamica di 30 μm a 1,3 Hz (per riflettere la frequenza cardiaca media di 80 BPM a riposo) e 37ºC per 8 ore; i risultati sono mostrati nella Figura 4. NETZSCH È importante notare che non solo il DMA 303 Eplexor® può essere utilizzato per modellare un carico dinamico a una frequenza rilevante, ma aumentando la frequenza di deformazione è possibile modellare anche l'invecchiamento accelerato [3].
L'LDPE è idrofobico, quindi le proprietà meccaniche non dovrebbero cambiare drasticamente in un ambiente fisiologico, poiché la matrice polimerica non si gonfia. Tuttavia, in questo esempio si osserva una leggera diminuzione (meno dell'1%) del fattore di smorzamento, a dimostrazione del fatto che l'impianto si comporta in modo più elastico nel tempo in un determinato ambiente, un aspetto fondamentale per un'azione efficace all'interno del corpo umano. Tuttavia, questa lieve variazione dovrebbe essere convalidata per dimostrarne la significatività. Se si confronta l'impianto con una matrice polimerica idrofila, il rigonfiamento della matrice nel tempo comporterebbe una riduzione significativa della rigidità.
Sintesi
I dispositivi a eluizione di farmaco sono utilizzati per somministrare dosi terapeutiche controllate in un punto specifico del corpo. In questa sede, abbiamo dimostrato come diversi strumenti di NETZSCH possano essere utilizzati non solo per modellare la produzione e determinare la viscoelasticità, ma anche per simulare le condizioni fisiologiche a cui questi materiali possono essere esposti. Il Rosand RH10 è stato utilizzato per modellare l'estrusione a caldo di impianti/suture polimeriche insieme alla misurazione della trazione e al controllo dimensionale dell'estrusione fino a un diametro di 0,4 mm.
Il DMA 303 Eplexor® è stato poi utilizzato per misurare le proprietà viscoelastiche di base (transizioni a -130 e -30°C) e per simulare le condizioni dinamiche fisiologiche (deformazione da battito cardiaco) a cui gli estrusi sarebbero stati esposti all'interno del corpo umano.