Inleiding
De ontwikkeling van "drug eluting" hulpmiddelen is een belangrijk gebied van biomedisch onderzoek waar producten worden gemaakt om een op maat gemaakte dosis van een therapeutische stof op een bepaalde plaats in het lichaam af te geven. Meestal worden deze medicijnafscheidende hulpmiddelen gemaakt met de therapeutische stof gedispergeerd in een polymeermatrix [1], of in een composietmateriaal dat gedeeltelijk bestaat uit een polymeermatrix. Polymeren zijn ideale dragers voor therapeutische agentia vanwege hun eenvoudige maakbaarheid, op maat te maken afgifteprofielen, biocompatibiliteit en vormbaarheid. Voorbeelden van dit soort producten zijn geneesmiddelafgevende stents, implantaten en hechtingen.
NETZSCH is uniek gepositioneerd in de wereld van reologie omdat het zowel traditionele roterende/oscillerende reometers als capillaire reometers met hoge kracht produceert; samen dekken deze instrumenten meer dan zes orden van grootte in afschuifsnelheden. Met name de capillaire Rosand reometers kunnen worden gebruikt om polymere productieprocessen te simuleren, zoals extrusie van smeltlijm voor farmaceutische formules [2]. In dit voorbeeld werd polyethyleen met lage DichtheidDe massadichtheid wordt gedefinieerd als de verhouding tussen massa en volume. dichtheid (LDPE) geëxtrudeerd om dunne implantaten of hechtdraad te produceren als productiemodel.
Dynamische Mechanische Analyse (DMA) wordt voornamelijk gebruikt om de visco-elastische eigenschappen van polymere materialen te analyseren, maar wordt ook gebruikt om metalen en keramische materialen te meten of om specifieke mechanische omstandigheden te simuleren. De NETZSCH DMA 303 Eplexor® is een veelzijdig desktopapparaat dat kan meten bij temperaturen van -170°C tot 800°C (-274°F tot 1472°F), een kracht kan uitoefenen van 1 mN tot 50 N en bij frequenties van 0,001 tot 150 Hz. In dit voorbeeld werd het gebruikt voor het bepalen van de visco-elastische eigenschappen van LDPE-voertuigen. De kracht en het frequentiebereik van het apparaat maken echter ook simulatie van vele fysiologische condities mogelijk, wat betekent dat het LDPE-extrudaat getest kan worden als implantaat, hechtdraad of stent onder modelcondities.
Capillaire reometrie Extrusie- en afvoertests
De Rosand RH7/10 capillaire eenheden zijn niet alleen in staat om de verwerking van polymeermelt te simuleren bij technieken zoals extrusie met hete smelt, maar kunnen ook haul-off metingen uitvoeren, waarbij het polymeerextrudaat rond twee wrijvingsarme katrollen wordt geleid (de eerste bevindt zich op een precisiebalans) en vervolgens door een nipwals wordt gevoerd naar een opvoertrommel die wordt aangedreven door een motor aan de zijkant van de hoofdreometereenheid, zoals getoond in afbeelding 1). Hierdoor kan zowel de smeltspanning worden bepaald als het draw-down effect waarbij het extrudaat verder wordt verdund vanaf de diameter van de matrijs tot een bepaalde breedte. Dit is met name relevant voor hulpmiddelen die medicijnen afgeven, aangezien implantaten vaak worden toegediend met een naald van een bepaalde dikte (afhankelijk van de locatie) en hechtingen moeten voldoen aan dimensionale normen.
Hierin werden LDPE-450-pellets verwerkt bij 180ºC met behulp van het staande model Rosand RH10 (Afbeelding 1). Er werd een 16 mm lange matrijs met een diameter van 1,0 mm gebruikt om het polymere extrudaat te produceren. Er werd een druktransducer van 5000 PSI gebruikt om de viscositeit van de smelt te meten en het extrudaat werd naar het Tragethon afvoersysteem gevoerd. Het LDPE werd geëxtrudeerd met een snelheid van 10 mm/min uit de matrijs en vervolgens werd de uittreksnelheid opgevoerd van 5 tot 15 m/min. De resultaten van het afzuigeffect en de opvang van het LDPE-extrudaat worden getoond in afbeelding 2. Uit afbeelding 2a blijkt dat het extrudaat dat de matrijs met een diameter van 1,0 mm verlaat, effectief wordt verdund door het haalsysteem en kan worden getrokken tot een consistente doeldiameter van 0,4 mm. Vanaf een uittreksnelheid van 6 tot 7 m/min is de diameter van het extrudaat 0,54 ± 0,04 mm en vanaf 11 tot 12 m/min is de diameter 0,54 ± 0,04 mm. Dit is erg belangrijk voor het consistent produceren van medicijneliminerende implantaten die kunnen worden ingezet met een naald (22-gauge naald) of hechtingen (USP maat #0 of #1). Een andere belangrijke bevinding van afbeelding 2a is dat LDPE kon worden verdund met een toenemende uittreksnelheid, maar dat het materiaal brak (zoals gelabeld) bij een snelheid van 13 m/min, waardoor de gemeten diameter 0 werd (er werd geen materiaal gemeten) en vervolgens terugkeerde naar 1,25 mm (diameter van het extrudaat dat de matrijs verliet). Het kunnen vaststellen van de mate van terugtrekking, maar ook het punt waarop de smeltsterkte te zwak is voor effectieve verwerking, zijn belangrijke productieoverwegingen. Afbeelding 2b toont het gespoelde LDPE-extrudaat uit het afvoersysteem. Een enkele run kan enkele meters dun materiaal produceren.
DMA-tests voor visco-elastische eigenschappen en toepassingssimulatie
Voor het bepalen van de visco-elastische eigenschappen van het dunne LDPE-extrudaat met een diameter van 0,4 mm werd een standaard temperatuursweep uitgevoerd op een enkel implantaat (genomen uit het gedeelte met de uittreksnelheid van 10 tot 13 m/min) onder spanning, zoals getoond in afbeelding 3a, met de NETZSCH DMA 303 Eplexor® van -170 tot 70°C, zoals getoond in afbeelding 3b. De Elasticiteit en elasticiteitsmodulusRubberelasticiteit of entropie-elasticiteit beschrijft de weerstand van een rubber- of elastomeersysteem tegen een extern toegepaste vervorming of rek. opslagmodulus (E') beschrijft het vermogen van het materiaal om energie op te slaan (en vervolgens weer af te geven als een veer), de Viskeuze modulusDe complexe modulus (viskeuze component), verliesmodulus of G'', is het "imaginaire" deel van de totale complexe modulus van het monster. Deze viskeuze component geeft de vloeistofachtige, of uit fase, respons van het te meten monster aan. verliesmodulus (E") beschrijft de dissipatie van energie door het materiaal (meestal door interne wrijving) en de dempingsfactor (tan δ) is de verhouding tussen E" en E' die beschrijft in welke mate een materiaal een toegepaste kracht dempt.
Uit de gelabelde afbeelding 3b blijkt dat de glasovergang van LDPE optreedt bij ongeveer -130 ºC met een andere overgang bij ongeveer -30 ºC. De Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelttemperatuur van LDPE is gewoonlijk 125 ºC, maar zoals getoond in afbeelding 3 wordt het materiaal zacht na 50 ºC. Inzicht in de visco-elastische eigenschappen van een geneesmiddelafgevend product is belangrijk voor fysiologische toepassingen: hoe sterk is de hechting, hoe comfortabel wordt een implantaat ervaren, hoe buigzaam is de stent om effectief rond een slagader te worden gewikkeld en toch versterking te bieden.
Bovendien kan de NETZSCH DMA 303 Eplexor® gebruikt worden om dynamische belastingscondities te simuleren. Dit is met name relevant voor biomedische toepassingen omdat het menselijk lichaam constant small dynamische bewegingen ondervindt veroorzaakt door de bloedstroom van het pompende hart, maar ook grotere bewegingen die gedurende de dag en tijdens het sporten worden ervaren. Stents ondervinden deze dynamische vervorming wanneer ze slagaders/vaten bedekken, maar zelfs implantaten die op specifieke plaatsen worden geplaatst, zoals de hersenen of de achterkant van het oog, ondervinden constante small vervormingen door pulserende bloedtoevoer en gelokaliseerde stroming. De NETZSCH DMA 303 Eplexor® kan materialen meten bij specifieke relatieve vochtigheid of in volledig waterige omgevingen door gebruik te maken van een dompelbad.
Om een omgeving te simuleren waaraan het LDPE-extrudaat als hechtdraad zou kunnen worden blootgesteld, werd een tijdsverloop uitgevoerd waarbij het materiaal in water werd ondergedompeld en gedurende 8 uur aan een dynamische vervorming van 30 μm bij 1,3 Hz (om de gemiddelde hartslag in rust van 80 BPM weer te geven) en 37ºC werd onderworpen. Belangrijk is dat de NETZSCH DMA 303 Eplexor® niet alleen kan worden gebruikt om een dynamische belasting bij een biorelevante frequentie te modelleren, maar dat door de vervormingsfrequentie te verhogen ook versnelde veroudering kan worden gemodelleerd [3].
LDPE is hydrofoob, zodat de mechanische eigenschappen naar verwachting niet drastisch zullen veranderen in een fysiologische omgeving omdat de polymeermatrix niet zal opzwellen. In dit voorbeeld wordt echter een lichte afname (minder dan 1%) van de dempingsfactor waargenomen, wat aantoont dat het implantaat zich in de loop van de tijd elastischer gedraagt in de gegeven omgeving, een belangrijke overweging voor effectieve werking in het menselijk lichaam. Deze geringe verandering zou echter gevalideerd moeten worden om significantie aan te tonen. In tegenstelling tot een implantaat gemaakt van een hydrofiele polymeermatrix, zou de zwelling van de matrix na verloop van tijd resulteren in een significante afname van de stijfheid.
Samenvatting
Hulpmiddelen die medicijnen afgeven worden gebruikt om gecontroleerde therapeutische doses af te geven op een specifieke plaats in het lichaam. Hierin lieten we zien hoe verschillende NETZSCH instrumenten gebruikt kunnen worden om niet alleen de productie te modelleren en de visco-elasticiteit te bepalen, maar ook om fysiologische omstandigheden te simuleren waaraan deze materialen kunnen worden blootgesteld. De Rosand RH10 werd gebruikt voor het modelleren van extrusie van polymere implantaten/hechtingen door middel van hotmelt, samen met uittrekmetingen voor trekeigenschappen en dimensionale controle bij het uittrekken tot een extrudaatdiameter van 0,4 mm.
De DMA 303 Eplexor® werd vervolgens gebruikt om de visco-elastische basiseigenschappen te meten (overgangen bij -130 en -30°C) en om de dynamische fysiologische omstandigheden te simuleren (vervorming door hartslag) waaraan de extrudaten in het menselijk lichaam zouden worden blootgesteld.