はじめに
薬物溶出デバイスの開発は、体内の特定の部位に治療薬の投与量を調節して送達するための製品を開発する生物医学研究の重要な分野である。一般的な薬物溶出デバイスは、ポリマーマトリックス [1] 内、あるいはポリマーマトリックスの一部からなる複合材料内に治療薬を分散させて作製される。ポリマーは、製造が容易で、放出プロファイルが調整可能で、生体適合性があり、成形が可能であるため、治療薬にとって理想的なビヒクルである。この種の製品の例としては、薬剤溶出ステント、インプラント、縫合糸などがある。
NETZSCH は、従来の回転 / 振動型レオメーターと高荷重キャピラリレオメーターの両方を製造しているため、レオロジーの世界で独自の地位を確立しています。特に、キャピラリ式ロザンドレオメータは、医薬品製剤のホットメルト押出などのポリマー製造プロセスのシミュレーションに利用できます[2]。この例では、低密度ポリエチレン(LDPE)を押し出し、製造モデルとして薄いインプラントや縫合糸ビヒクルを製造しました。
動的粘弾性測定（DMA）は、主に高分子材料の粘弾性特性を解析するために使用されるが、金属やセラミックスの測定、あるいは特定の機械的条件のシミュレーションにも使用される。NETZSCH DMA 303Eplexor は、-170℃～800℃（-274°F～1472°F）の温度範囲で、1 mN～50 Nの力を加え、0.001～150 Hzの周波数で測定できる汎用性の高い卓上型装置である。この例では、LDPEビヒクルの粘弾性特性の測定に利用した。しかし、この装置の力と周波数範囲により、多くの生理学的条件のシミュレーションも可能であるため、LDPE押出成形体をモデル条件下でインプラント、縫合糸、ステントとして試験することができます。
キャピラリーレオメーター 押出およびホールオフ試験
ロザンドRH7/10キャピラリユニットは、ホットメルト押出などのポリマーメルト処理をシミュレートできるだけでなく、ホールオフ測定も可能です。この測定では、ポリマー押出液を2つの低摩擦プーリ(1つ目は精密天秤上に配置)に通し、ニップロール配置を介して、図1)に示すように、メインレオメーターユニットの側面に取り付けたモーターで駆動する巻き取りドラムに供給します。これにより、溶融張力と、押出物がダイの直径から特定の幅までさらに薄くなるドローダウン効果の両方を測定することができます。インプラントは多くの場合、所定のゲージ（部位依存性）の針で投与され、縫合糸は寸法基準を満たす必要があるため、これは特に薬剤溶出器具に関連します。
ここでは、LDPE-450ペレットを、ロザンドRH10床置き型モデル（図1）を用いて180℃で処理した。長さ16 mm、直径1.0 mmのダイを使用してポリマー押出物を製造した。5,000PSIの圧力変換器を使用して溶融物の粘度を測定し、押出物をTragethon搬出システムに供給した。LDPEをダイから10mm/分の速度で押し出し、その後、ホールオフ速度を5から15m/分まで傾斜させた。LDPE押出物のドローダウン効果と回収の結果を図2に示す。図2aから、直径1.0 mmのダイを出た押出物は、ホールオフシステムによって効果的に薄肉化され、一貫した目標直径0.4 mmまで引き抜くことができる。ホールオフ速度が6～7m/minの場合、押出物の直径は0.54±0.04mmであり、11～12m/minの場合、直径は0.54±0.04mmである。これは、針（22ゲージ針）または縫合糸（USPサイズ#0または#1）で展開する薬剤溶出性インプラントを一貫して製造するために非常に重要です。図2aから得られたもう1つの重要な発見は、LDPEは引き取り速度を上げることで薄くすることができますが、13 m/分の速度で材料が破断（ラベル表示）し、記録された直径が0（材料が測定されていない）となり、その後1.25 mm（ダイを出た押出物の直径）に戻るということです。ドローダウンの度合いだけでなく、溶融強度が弱すぎて効果的な加工ができなくなるポイントを確立できることも、製造上の重要な考慮事項です。図2bは、搬出システムから回収されたスプール状のLDPE押出材を示す。1回の運転で数メートルの薄い材料ができる。
粘弾性特性のDMA試験と応用シミュレーション
直径0.4mmの薄いLDPE押出材の粘弾性特性を測定するため、図3aに示すように、引張状態の単一インプラント（10～13m/分の搬出速度セクションから採取）に対して、NETZSCH DMA 303Eplexor 、図3bに示すように-170～70℃の標準温度スイープを実施しました。貯蔵弾性率(E')は材料がエネルギーを貯蔵する能力(その後バネのようにエネルギーを放出する)を表し、損失弾性率(E")は材料が(一般的に内部摩擦によって)エネルギーを散逸することを表し、減衰係数(tanδ)は材料が加えられた力をどの程度減衰させるかを表すE'に対するE "の比です。
表示された図3bから、LDPEのガラス転移は約-130℃で起こり、約-30℃でもう1つの転移が起こります。LDPEの溶融温度は一般的に125℃ですが、図3に示すように、50℃を超えると柔らかくなります。薬物溶出製品の粘弾性特性を理解することは、生理学的応用にとって重要である。縫合糸がどの程度強いか、インプラントがどの程度快適に感じられるか、ステントがどの程度柔軟であれば動脈に効果的に巻き付けられ、なおかつ補強を提供できるか、などである。
さらに、NETZSCH DMA 303Eplexor 、動的負荷条件のシミュレーションにも利用できる。人体は、ポンプ機能を持つ心臓からの血流に起因するsmall ダイナミックな動きや、一日中や運動中に経験する大きな動きを常に経験しているため、これは特に生物医学的応用に関連しています。ステントは動脈／血管を覆うため、この動的変形を経験するが、脳や眼球の裏側などの標的部位に配置されるインプラントでさえ、拍動性の血液供給と局所的な流れにより、small 絶え間ない変形を経験する。NETZSCH DMA 303Eplexor は、浸漬槽を利用することにより、特定の相対湿度または完全な水性環境下で材料を測定することができる。
LDPE押出し材が縫合糸として曝される可能性のある環境をシミュレートするため、材料を水に浸し、1.3Hz（平均安静時心拍数80BPMを反映）、37℃で8時間、30μmの動的変形を与えるタイムスイープを行った結果を図4に示す。重要なことは、NETZSCH DMA 303Eplexor 、生体関連周波数での動的負荷をモデル化できるだけでなく、変形の周波数を上げることで、加速老化もモデル化できることである[3]。
LDPEは疎水性であるため、ポリマーマトリックスが膨潤することはなく、生理的環境下で機械的特性が劇的に変化することはないと考えられる。しかし、この例では、減衰係数のわずかな減少（1％未満）が観察され、人体内で効果的に作用させるために重要な考慮事項である、所定の環境下でのインプラントの経時的な弾力的挙動が実証されています。しかし、このわずかな変化の大きさは、重要性を示すために検証される必要がある。親水性ポリマーマトリックスで作られたインプラントとは対照的に、経時的なマトリックスの膨潤により、剛性は著しく低下します。
概要
薬剤溶出器具は、体内の特定の部位に制御された治療量を送達するために利用される。ここでは、様々な装置（NETZSCH ）を用いて、製造のモデル化や粘弾性の測定だけでなく、これらの材料が曝される可能性のある生理学的条件のシミュレーションが可能であることを示した。ロザンドRH10を使用して、ポリマーインプラント/縫合糸のホットメルト押出成形をモデル化し、引張特性のホールオフ測定および押出成形品の直径0.4mmまでのドローダウン寸法制御を行った。
次に、DMA 303Eplexor を使用して、基本的な粘弾性特性（-130℃と-30℃での転移）を測定し、押出成形品が人体内でさらされる動的な生理学的条件（心拍による変形）をシミュレートしました。