Въведение
Разработването на устройства за елуиране на лекарства е ключова област на биомедицинските изследвания, в която се създават продукти за доставяне на адаптирана доза терапевтичен агент на определено място в тялото. Обикновено тези устройства за елуиране на лекарства се изработват с терапевтичен агент, диспергиран в полимерна матрица [1], или в композитен материал, частично съставен от полимерна матрица. Полимерите са идеални носители на терапевтични агенти поради лесната им производственост, адаптираните профили на освобождаване, биосъвместимостта и възможността за формоване. Примери за такъв вид продукти са стенти, импланти и шевове, които изпускат лекарства.
NETZSCH е с уникална позиция в света на реологията, тъй като произвежда както традиционни ротационни/ осцилационни реометри, така и капилярни реометри с висока сила; в тандем тези инструменти покриват повече от шест порядъка на скоростта на срязване. Особено капилярните реометри на Розанд могат да се използват за симулиране на полимерни производствени процеси, като например екструдиране на гореща стопилка за фармацевтични формули [2]. В този пример е екструдиран полиетилен с ниска плътност (LDPE) за производство на тънки импланти или шевни носители като модел за производство.
Динамичният механичен анализ (ДМА) се използва предимно за анализ на вискоеластичните свойства на полимерни материали, но се използва и за измерване на метали, керамика или за симулиране на специфични механични условия. NETZSCH DMA 303 Eplexor® е универсално настолно устройство, което може да измерва в температурен диапазон от -170°C до 800°C (-274°F до 1472°F), като прилага сила от 1 mN до 50 N и при честоти от 0,001 до 150 Hz. В този пример тя е използвана за определяне на вискоеластичните свойства на превозните средства от LDPE. Силовият и честотният диапазон на уреда обаче позволяват симулиране и на много физиологични условия, което означава, че екструдатът от LDPE може да бъде тестван като имплант, шев или стент при моделни условия.
Капилярна реометрия Изпитване на екструдиране и изтегляне
Освен че могат да симулират обработката на полимерната стопилка при техники като екструдиране на гореща стопилка, капилярните апарати Rosand RH7/10 могат да извършват и измерване на изтеглянето, при което полимерният екструдат се навива около две ролки с ниско триене (първата е разположена на прецизна везна) и след това се подава през ролка за навиване върху изтеглящ барабан, задвижван от мотор, прикрепен отстрани на основния реометричен апарат, както е показано на фигура 1). Това позволява да се определи както напрежението на стопилката, така и ефектът на изтегляне, при който екструдатът се разрежда допълнително от диаметъра на матрицата до определена ширина. Това е от особено значение за изделията за елуиране на лекарства, тъй като имплантите често се въвеждат с игла с определен габарит (в зависимост от мястото), а шевовете трябва да отговарят на стандартите за размери.
В този случай пелетите LDPE-450 са обработени при 180ºC с помощта на стоящия на пода модел Rosand RH10 (фигура 1). За производството на полимерния екструдат е използвана матрица с дължина 16 mm и диаметър 1,0 mm. За измерване на вискозитета на стопилката е използван датчик за налягане 5000 PSI, а екструдатът е подаден към системата за изтегляне на Tragethon. LDPE е екструдиран със скорост 10 mm/min от матрицата, след което скоростта на изтегляне е увеличена от 5 до 15 m/min. Резултатите от ефекта на изтегляне и събиране на екструдата от LDPE са показани на фигура 2. От фигура 2а се вижда, че екструдатът, излизащ от матрицата с диаметър 1,0 mm, се разрежда ефективно от системата за изтегляне и може да бъде изтеглен до постоянния целеви диаметър от 0,4 mm. При скорост на изтегляне от 6 до 7 m/min диаметърът на екструдата е 0,54 ± 0,04 mm, а при скорост от 11 до 12 m/min диаметърът е 0,54 ± 0,04 mm. Това е много важно за последователното производство на импланти, елуиращи лекарството, които да се разполагат с игла (22-габаритна игла) или шевове (USP размер № 0 или № 1). Друга ключова констатация от фигура 2а е, че LDPE може да се разрежда с увеличаване на скоростта на изтегляне, но материалът се разкъсва (както е обозначено) при скорост 13 m/min, което води до отчитане на регистрирания диаметър 0 (не се измерва материал) и след това се връща към 1,25 mm (диаметър на екструдата, напускащ матрицата). Възможността да се установи степента на изтегляне, но също така и точката, в която якостта на стопилката е твърде слаба за ефективна обработка, са важни производствени съображения. На фигура 2б е показан екструдатът от LDPE, събран от системата за изтегляне. От един път може да се получи няколко метра тънък материал.
DMA изпитване за вискоеластични свойства и симулация на приложението
За определяне на вискоеластичните свойства на тънкия екструдат от LDPE с диаметър 0,4 mm беше извършена стандартна температурна проверка на един имплант (взет от участъка със скорост на изтегляне 10-13 m/min) в опън, както е показано на фигура 3а, с NETZSCH DMA 303 Eplexor® от -170 до 70 °C, както е показано на фигура 3б. Модулът на съхранение (E') описва способността на материала да съхранява енергия (и впоследствие да я освобождава като пружина), модулът на загуба (E") описва разсейването на енергия от материала (обикновено чрез вътрешно триене), а коефициентът на затихване (tan δ) е отношението на E" към E', което описва доколко материалът ще затисне приложената сила.
От обозначената фигура 3б се вижда, че стъкловидният преход на LDPE настъпва при приблизително -130 °C, като друг преход се наблюдава при около -30 °C. Температурата на топене на LDPE обикновено е 125ºC, но както е показано на фигура 3, материалът става мек след 50ºC. Разбирането на вискоеластичните свойства на лекарствения продукт е важно за физиологичните приложения: колко здрав е шевът, колко удобно може да се възприема имплантът, колко гъвкав е стентът, за да бъде ефективно увит около артерия, но все пак да осигурява укрепване.
Освен това NETZSCH DMA 303 Eplexor® може да се използва за симулиране на динамични условия на натоварване. Това е от особено значение за биомедицинските приложения, тъй като човешкото тяло изпитва постоянни small динамични движения, причинени от притока на кръв от изпомпващото се сърце, както и по-големи движения, изпитвани през деня и по време на физически упражнения. Стентовете изпитват тази динамична деформация, тъй като покриват артериите/съдовете, но дори имплантите, разположени на целеви места като мозъка или задната част на окото, изпитват постоянни small деформации от пулсиращото кръвоснабдяване и локализирания поток. NETZSCH DMA 303 Eplexor® може да измерва материали при определена относителна влажност или в напълно водна среда, като използва вана за потапяне.
За да се симулира средата, на която може да бъде изложен екструдатът от LDPE като шев, беше извършена времева проба, при която материалът беше потопен във вода и подложен на динамична деформация от 30 μm при 1,3 Hz (за да се отрази средният сърдечен ритъм от 80 удара в минута в покой) и 37ºC в продължение на 8 часа, като резултатите са показани на фигура 4. Важно е да се отбележи, че не само може да се използва NETZSCH DMA 303 Eplexor® за моделиране на динамично натоварване с биорелевантна честота, но чрез увеличаване на честотата на деформация може да се моделира и ускорено стареене [3].
LDPE е хидрофобен, така че не се очаква механичните свойства да се променят драстично във физиологична среда, тъй като полимерната матрица няма да набъбне. Въпреки това в този пример се наблюдава леко намаление (по-малко от 1 %) на коефициента на затихване, което показва, че имплантът се държи по-еластично с течение на времето в дадената среда, което е ключов фактор за ефективно действие в човешкото тяло. Въпреки това, за да се докаже значимостта на тази незначителна промяна, тя трябва да бъде потвърдена. В контраст с имплант, изработен от хидрофилна полимерна матрица, набъбването на матрицата с течение на времето би довело до значително намаляване на твърдостта.
Резюме
Устройствата за елуиране на лекарства се използват за доставяне на контролирани терапевтични дози на определено място в тялото. Тук демонстрирахме как различни NETZSCH инструменти могат да се използват не само за моделиране на производството и определяне на вискозитета, но и за симулиране на физиологичните условия, на които тези материали могат да бъдат изложени. Уредът Rosand RH10 беше използван за моделиране на екструдирането на гореща стопилка на полимерни импланти/шпакловки заедно с измерване на изтеглянето за свойствата на опън и контрол на размерите на изтеглянето до диаметър на екструдата от 0,4 mm.
След това DMA 303 Eplexor® е използван за измерване на основните вискоеластични свойства (преходи при -130 и -30 °C) и за симулиране на динамичните физиологични условия (деформация от сърдечен ритъм), на които екструдатите ще бъдат изложени в човешкото тяло.