Giriş
İlaç salgılayan cihazların geliştirilmesi, vücuttaki belirli bir bölgeye terapötik bir ajanın özel bir dozunu iletmek için ürünlerin oluşturulduğu biyomedikal araştırmaların önemli bir alanıdır. Tipik olarak, bu ilaç salgılayan cihazlar, bir polimer matris [1] veya kısmen bir polimerik matristen oluşan kompozit bir malzeme içinde dağılmış terapötik ajan ile üretilir. Polimerler, üretilebilirlik kolaylıkları, uyarlanabilir salım profilleri, biyouyumlulukları ve kalıplanabilirlikleri nedeniyle terapötik ajanlar için ideal araçlardır. Bu tür ürünlere örnek olarak ilaç salınımlı stentler, implantlar ve sütürler verilebilir.
NETZSCH reoloji dünyasında benzersiz bir konuma sahiptir çünkü hem geleneksel rotasyonel/salınımlı reometreler hem de yüksek kuvvetli kapiler reometreler üretmektedir; bu cihazlar birlikte altı büyüklük mertebesinden daha fazla kayma hızını kapsamaktadır. Özellikle kapiler Rosand reometreleri, farmasötik formülasyon için sıcak eriyik ekstrüzyonu gibi polimerik üretim süreçlerini simüle etmek için kullanılabilir [2]. Bu örnekte, üretim için bir model olarak ince implantlar veya sütür araçları üretmek için düşük yoğunluklu polietilen (LDPE) ekstrüde edilmiştir.
Dinamik Mekanik Analiz (DMA) öncelikle polimerik malzemelerin viskoelastik özelliklerini analiz etmek için kullanılır, ancak metalleri, seramikleri ölçmek veya belirli mekanik koşulları simüle etmek için de kullanılır. NETZSCH DMA 303 Eplexor®, -170°C ila 800°C (-274°F ila 1472°F) sıcaklık aralığında ölçüm yapabilen, 1 mN ila 50 N arasında değişen bir kuvvet uygulayabilen ve 0,001 ila 150 Hz frekanslarında ölçüm yapabilen çok yönlü bir masaüstü cihazıdır. Bu örnekte, LDPE araçlarının viskoelastik özelliklerinin belirlenmesi için kullanılmıştır. Bununla birlikte, ünitenin kuvvet ve frekans aralığı birçok fizyolojik koşulun simülasyonuna da izin verir, yani LDPE ekstrüdat model koşullar altında bir implant, sütür veya stent olarak test edilebilir.
Kapiler Reometri Ekstrüzyon ve Çekme Testi
Rosand RH7/10 kapiler üniteleri, sıcak eriyik ekstrüzyonu gibi tekniklerin polimer eriyik işlemesini simüle edebilmenin yanı sıra, polimer ekstrüdatın iki düşük sürtünmeli kasnağın (ilki hassas bir terazide bulunur) etrafından geçirildiği ve ardından Şekil 1'de gösterildiği gibi ana reometre ünitesinin yan tarafına takılı bir motor tarafından tahrik edilen bir sarma tamburu üzerine bir kıstırma silindiri düzeneğinden beslendiği çekme ölçümü de yapabilmektedir.) Bu, hem eriyik geriliminin hem de ekstrüdatın kalıp çapından belirli bir genişliğe kadar daha da inceltildiği çekme etkisinin belirlenmesini sağlar. İmplantlar genellikle belirli bir ölçüye sahip (bölgeye bağlı) bir iğne ile uygulandığından ve sütürlerin boyutsal standartları karşılaması gerektiğinden, bu özellikle ilaç salgılayan cihazlar için önemlidir.
Burada, LDPE-450 peletleri Rosand RH10 ayaklı model kullanılarak 180ºC'de işlenmiştir (Şekil 1). Polimer ekstrüdatı üretmek için 16 mm uzunluğunda, 1,0 mm çapında bir kalıp kullanılmıştır. Eriyiğin viskozitesini ölçmek için 5.000 PSI basınç transdüseri kullanılmış ve ekstrüdat Tragethon çekme sistemine beslenmiştir. AYPE, kalıptan 10 mm/dak hızla ekstrüde edilmiş ve ardından çekme hızı 5 ila 15 m/dak arasında artırılmıştır. AYPE ekstrüdatının çekme etkisi ve toplama sonuçları Şekil 2'de gösterilmektedir. Şekil 2a'dan, 1,0 mm çaplı kalıptan çıkan ekstrüde, çekme sistemi tarafından etkili bir şekilde inceltilir ve tutarlı bir hedef çap olan 0,4 mm'ye çekilebilir. Çekme hızı 6 ila 7 m/dak olduğunda ekstrüde çapı 0,54 ± 0,04 mm olurken, 11 ila 12 m/dak olduğunda çap 0,54 ± 0,04 mm olmaktadır. Bu, bir iğne (22-gauge iğne) veya sütürlerle (USP boyutu #0 veya #1) yerleştirilecek ilaç salgılayan implantların tutarlı bir şekilde üretilmesi için çok önemlidir. Şekil 2a'dan elde edilen bir diğer önemli bulgu, AYPE'nin artan çekme hızıyla inceltilebildiği, ancak malzemenin 13 m/dak hızda kırıldığı (etiketlendiği gibi) ve kaydedilen çapın 0 (ölçülen malzeme yok) olarak okunmasına ve ardından 1,25 mm'ye (kalıptan çıkan ekstrüde çapı) dönmesine neden olduğudur. Çekme derecesini ve aynı zamanda eriyik mukavemetinin etkili işleme için çok zayıf olduğu noktayı belirleyebilmek önemli üretim hususlarıdır. Şekil 2b, çekme sisteminden toplanan biriktirilmiş AYPE ekstrüdatını göstermektedir. Tek bir çalışma birkaç metre ince malzeme üretebilir.
Viskoelastik Özellikler ve Uygulama Simülasyonu için DMA Testi
İnce, 0,4 mm çaplı LDPE ekstrüdatın viskoelastik özelliklerinin belirlenmesi için, Şekil 3a'da gösterildiği gibi, NETZSCH DMA 303 Eplexor® ile -170 ila 70°C arasında, Şekil 3b'de gösterildiği gibi, tek bir implant (10 ila 13 m/dak çekme hızı bölümünden alınan) üzerinde standart bir sıcaklık taraması gerçekleştirilmiştir. Depolama modülü (E') malzemenin enerjiyi depolama (ve daha sonra bir yay gibi serbest bırakma) yeteneğini, kayıp modülü (E") malzemenin enerjiyi dağıtmasını (tipik olarak iç sürtünme yoluyla) ve sönümleme faktörü (tan δ), bir malzemenin uygulanan bir kuvveti ne kadar sönümleyeceğini açıklayan E"'nin E''ye oranıdır.
Etiketlenmiş Şekil 3b'den, AYPE'nin camsı geçişi yaklaşık -130ºC'de gerçekleşir ve yaklaşık -30°CC'de başka bir geçiş olur. AYPE'nin Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime sıcaklığı tipik olarak 125ºC'dir, ancak Şekil 3'te gösterildiği gibi, malzeme 50ºC'den sonra yumuşar. İlaç salınımlı bir ürünün viskoelastik özelliklerinin anlaşılması fizyolojik uygulamalar için önemlidir: sütürün ne kadar güçlü olduğu, bir implantın ne kadar rahat algılanabileceği, stentin bir arterin etrafına etkili bir şekilde sarılması ancak yine de takviye sağlaması için ne kadar esnek olduğu.
Ayrıca, NETZSCH DMA 303 Eplexor® dinamik yükleme koşullarını simüle etmek için kullanılabilir. Bu özellikle biyomedikal uygulamalar için önemlidir çünkü insan vücudu small pompalayan kalpten gelen kan akışının neden olduğu dinamik hareketlerin yanı sıra gün boyunca ve egzersiz sırasında yaşanan daha büyük hareketlere maruz kalır. Stentler arterleri/damarları kapladıkları için bu dinamik deformasyonu yaşayacaklardır, ancak beyin veya gözün arkası gibi hedeflenen yerlere yerleştirilen implantlar bile pulsatil kan beslemesi ve lokalize akış nedeniyle sürekli small deformasyon yaşayacaktır. NETZSCH DMA 303 Eplexor®, daldırma banyosu kullanarak malzemeleri belirli bağıl nemlerde veya tamamen sulu ortamlarda ölçebilir.
LDPE ekstrüdatın bir sütür olarak maruz kalabileceği bir ortamı simüle etmek için, malzemenin suya daldırıldığı ve 1,3 Hz'de (ortalama 80 BPM dinlenme kalp atış hızını yansıtmak için) ve 37ºC'de 8 saat boyunca 30 μm dinamik deformasyona maruz bırakıldığı bir zaman taraması tamamlanmıştır, sonuçlar Şekil 4'te gösterilmektedir. Önemli olarak, NETZSCH DMA 303 Eplexor® sadece biyolojik olarak ilgili bir frekansta dinamik bir yüklemeyi modellemek için kullanılmakla kalmaz, aynı zamanda deformasyon sıklığını artırarak hızlandırılmış yaşlanma da modellenebilir [3].
LDPE hidrofobiktir, bu nedenle polimer matrisi şişmeyeceğinden mekanik özelliklerin fizyolojik bir ortamda büyük ölçüde değişmesi beklenmez. Bununla birlikte, bu örnekte sönümleme faktöründe hafif bir düşüş (%1'den az) gözlemlenmiştir, bu da implantın verilen ortamda zaman içinde daha elastik davrandığını göstermektedir, bu da insan vücudunda etkili eylem için önemli bir husustur. Bununla birlikte, bu hafif değişim büyüklüğünün anlamlılık göstermesi için doğrulanması gerekmektedir. Hidrofilik polimer matristen yapılmış bir implantla karşılaştırıldığında, matrisin zaman içinde şişmesi sertlikte önemli bir azalmaya neden olacaktır.
Özet
İlaç salan cihazlar, vücudun belirli bir bölgesinde kontrollü terapötik dozlar vermek için kullanılmaktadır. Burada, çeşitli NETZSCH cihazlarının sadece üretimi modellemek ve viskoelastiği belirlemek için değil, aynı zamanda bu malzemelerin maruz kalabileceği fizyolojik koşulları simüle etmek için nasıl kullanılabileceğini gösterdik. Rosand RH10, polimerik implantların/dikişlerin sıcak eriyik ekstrüzyonunu modellemek için kullanıldı ve çekme özellikleri için çekme ölçümü ve 0,4 mm'lik bir ekstrüde çapına kadar çekme boyut kontrolü yapıldı.
DMA 303 Eplexor® daha sonra temel viskoelastik özellikleri (-130 ve -30°C'deki geçişler) ölçmek ve ekstrüdatların insan vücudunda maruz kalacağı dinamik fizyolojik koşulları (kalp atışıyla deformasyon) simüle etmek için kullanılmıştır.