Introduktion
Udviklingen af udstyr til frigivelse af lægemidler er et nøgleområde inden for biomedicinsk forskning, hvor der skabes produkter til at levere en skræddersyet dosis af et terapeutisk middel på et bestemt sted i kroppen. Typisk fremstilles disse lægemiddelafgivende enheder med det terapeutiske middel dispergeret i en polymermatrix [1] eller i et kompositmateriale, der delvist består af en polymermatrix. Polymerer er ideelle til terapeutiske midler på grund af deres lette fremstilling, skræddersyede frigivelsesprofiler, biokompatibilitet og formbarhed. Eksempler på den slags produkter er stents, implantater og suturer, der afgiver medicin.
NETZSCH er unikt placeret inden for reologiens verden, fordi virksomheden producerer både traditionelle rotations- og oscillationsreometre samt kapillarreometre med høj kraft; sammen dækker disse instrumenter mere end seks størrelsesordener af forskydningshastigheder. Rosand-kapillarreometrene kan især bruges til at simulere polymere fremstillingsprocesser som f.eks. hot melt-ekstrudering til farmaceutisk formulering [2]. I dette eksempel blev polyethylen med lav densitet (LDPE) ekstruderet for at fremstille tynde implantater eller suturer som en model for fremstilling.
Dynamisk mekanisk analyse (DMA) bruges primært til at analysere de viskoelastiske egenskaber af polymere materialer, men bruges også til at måle metaller, keramik eller simulere specifikke mekaniske forhold. NETZSCH DMA 303 Eplexor® er en alsidig desktop-enhed, der kan måle i et temperaturområde fra -170 °C til 800 °C (-274 °F til 1472 °F), påføre en kraft fra 1 mN til 50 N og ved frekvenser fra 0,001 til 150 Hz. I dette eksempel blev det brugt til at bestemme LDPE-køretøjernes viskoelastiske egenskaber. Men enhedens kraft- og frekvensområde giver også mulighed for at simulere mange fysiologiske forhold, hvilket betyder, at LDPE-ekstrudatet kan testes som implantat, sutur eller stent under modelforhold.
Kapillarreometri Ekstrudering og aftrækningstest
Udover at være i stand til at simulere behandlingen af polymersmeltning ved teknikker som hotmelt-ekstrudering er Rosand RH7/10-kapillarenhederne også i stand til at foretage udtrækningsmålinger, hvor polymerekstrudatet trækkes rundt om to remskiver med lav friktion (den første placeret på en præcisionsvægt) og derefter føres gennem et spalterullearrangement til en optagertromle, der drives af en motor, der er fastgjort på siden af hovedreometerenheden, som vist i figur 1). Dette gør det muligt at bestemme både smeltespændingen og draw-down-effekten, hvor ekstrudatet tyndes yderligere ud fra matricens diameter til en bestemt bredde. Dette er især relevant for udstyr til frigivelse af lægemidler, da implantater ofte administreres med en nål med en given tykkelse (afhængig af stedet), og suturer skal opfylde dimensionelle standarder.
Her blev LDPE-450-pellets behandlet ved 180 ºC ved hjælp af Rosand RH10-gulvmodellen (figur 1). En 16 mm lang dyse med en diameter på 1,0 mm blev brugt til at fremstille polymerekstrudatet. En tryktransducer på 5.000 PSI blev brugt til at måle smeltens viskositet, og ekstrudatet blev ført ind i Tragethons aftrækningssystem. LDPE'en blev ekstruderet med en hastighed på 10 mm/min fra matricen, og derefter blev udtrækshastigheden øget fra 5 til 15 m/min. Resultaterne af nedtrækningseffekten og opsamlingen af LDPE-ekstrudatet er vist i figur 2. Af figur 2a fremgår det, at ekstrudatet, der forlader matricen med en diameter på 1,0 mm, tyndes effektivt af udtrækningssystemet og kan trækkes til en ensartet måldiameter på 0,4 mm. Fra en udtrækningshastighed på 6 til 7 m/min er ekstrudatdiameteren 0,54 ± 0,04 mm, mens den fra 11 til 12 m/min er 0,54 ± 0,04 mm. Dette er meget vigtigt for konsekvent at kunne producere implantater med lægemiddelafgivelse, der skal indsættes med en nål (22-gauge nål) eller suturer (USP størrelse #0 eller #1). Et andet vigtigt resultat fra figur 2a er, at LDPE'en kunne fortyndes med en stigende udtrækningshastighed, men at materialet knækkede (som mærket) ved en hastighed på 13 m/min, hvilket fik den registrerede diameter til at vise 0 (intet materiale blev målt) og derefter vende tilbage til 1,25 mm (ekstrudatdiameteren, der forlod matricen). Det er vigtigt for produktionen at kunne fastslå graden af nedtrækning, men også det punkt, hvor smeltestyrken er for svag til effektiv forarbejdning. Figur 2b viser det spolede LDPE-ekstrudat, der opsamles fra aftrækningssystemet. En enkelt kørsel kan producere flere meter tyndt materiale.
DMA-test for viskoelastiske egenskaber og simulering af anvendelse
Til bestemmelse af de viskoelastiske egenskaber for det tynde LDPE-ekstrudat med en diameter på 0,4 mm blev der udført et standard temperatur-sweep på et enkelt implantat (taget fra sektionen med en udtrækningshastighed på 10 til 13 m/min) i træk, som vist i figur 3a, med NETZSCH DMA 303 Eplexor® fra -170 til 70 °C, som vist i figur 3b. Lagringsmodulet (E') beskriver materialets evne til at lagre energi (og efterfølgende frigive den som en fjeder), tabsmodulet (E") beskriver materialets spredning af energi (typisk gennem intern friktion), og dæmpningsfaktoren (tan δ) er forholdet mellem E" og E', der beskriver, hvor meget et materiale vil dæmpe en påført kraft.
Ud fra den mærkede figur 3b sker glasovergangen for LDPE ved ca. -130 ºC med en anden overgang ved ca. -30 ºC. LDPE's Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur er typisk 125 ºC, men som vist i figur 3 bliver materialet blødt efter 50 ºC. Det er vigtigt at forstå de viskoelastiske egenskaber ved et lægemiddelafgivende produkt til fysiologiske anvendelser: hvor stærk suturen er, hvor behageligt et implantat kan opfattes, hvor bøjelig stenten skal være for at kunne vikles effektivt rundt om en arterie, men stadig give forstærkning.
Derudover kan NETZSCH DMA 303 Eplexor® bruges til at simulere dynamiske belastningsforhold. Dette er især relevant for biomedicinske anvendelser, fordi menneskekroppen oplever konstante small dynamiske bevægelser forårsaget af blodgennemstrømning fra det pumpende hjerte samt større bevægelser, der opleves i løbet af dagen og under træning. Stents vil opleve denne dynamiske deformation, når de dækker arterier/kar, men selv implantater, der placeres på målrettede steder som hjernen eller bagsiden af øjet, vil opleve konstante small deformationer på grund af pulserende blodforsyning og lokaliseret flow. NETZSCH DMA 303 Eplexor® kan måle materialer ved specifikke relative fugtigheder eller i fuldt vandige miljøer ved hjælp af et nedsænkningsbad.
For at simulere et miljø, som LDPE-ekstrudatet kan blive udsat for som sutur, blev der gennemført et time sweep, hvor materialet blev nedsænket i vand og udsat for en dynamisk deformation på 30 μm ved 1,3 Hz (for at afspejle den gennemsnitlige hvilepuls på 80 BPM) og 37 ºC i 8 timer, og resultaterne er vist i figur 4. Det er vigtigt, at NETZSCH DMA 303 Eplexor® ikke kun kan bruges til at modellere en dynamisk StammeForvrængning beskriver en deformation af et materiale, som belastes mekanisk af en ydre kraft eller spænding. Gummiblandinger har krybeegenskaber, hvis de udsættes for en statisk belastning.belastning ved en biorelevant frekvens, men ved at øge deformationsfrekvensen kan accelereret ældning også modelleres [3].
LDPE er hydrofobisk, så de mekaniske egenskaber forventes ikke at ændre sig drastisk i et fysiologisk miljø, da polymermatrixen ikke vil svulme op. I dette eksempel er der dog observeret et lille fald (mindre end 1 %) i dæmpningsfaktoren, hvilket viser, at implantatet opfører sig mere elastisk over tid i det givne miljø, hvilket er en vigtig overvejelse for en effektiv indsats i menneskekroppen. Denne lille ændring skal dog valideres for at vise signifikans. I modsætning til et implantat lavet af en hydrofil polymermatrix ville hævelsen af matrixen over tid resultere i en betydelig reduktion af stivheden.
Sammenfatning
Drug eluting devices bruges til at levere kontrollerede terapeutiske doser på et bestemt sted i kroppen. Heri demonstrerede vi, hvordan forskellige NETZSCH instrumenter kan bruges til ikke kun at modellere fremstilling og bestemme viskoelastik, men også simulere fysiologiske forhold, som disse materialer kan blive udsat for. Rosand RH10 blev brugt til at modellere hot melt-ekstrudering af polymere implantater/suturer sammen med måling af trækstyrkeegenskaber og dimensionskontrol ved udtrækning til en ekstrudatdiameter på 0,4 mm.
DMA 303 Eplexor® blev derefter brugt til at måle grundlæggende viskoelastiske egenskaber (overgange ved -130 og -30 °C) og til at simulere de dynamiske fysiologiske forhold (deformation ved hjerteslag), som ekstruderingerne ville blive udsat for i menneskekroppen.