Úvod
Vývoj zařízení pro uvolňování léků je klíčovou oblastí biomedicínského výzkumu, kde se vytvářejí výrobky, které mají dodávat na míru šitou dávku léčivé látky na určité místo v těle. Obvykle se tato zařízení pro eluci léčiv vyrábějí s terapeutickou látkou dispergovanou v polymerní matrici [1] nebo v kompozitním materiálu částečně složeném z polymerní matrice. Polymery jsou ideálními nosiči terapeutických látek díky své snadné vyrobitelnosti, přizpůsobitelným profilům uvolňování, biokompatibilitě a tvarovatelnosti. Příkladem těchto druhů výrobků jsou stenty uvolňující léčiva, implantáty a šicí materiály.
NETZSCH má ve světě reologie jedinečné postavení, protože vyrábí jak tradiční rotační/oscilační reometry, tak kapilární reometry s vysokou silou; tyto přístroje společně pokrývají více než šest řádů smykových rychlostí. Zejména kapilární reometry Rosand lze využít k simulaci polymerních výrobních procesů, jako je například vytlačování taveniny za tepla pro farmaceutické formulace [2]. V tomto příkladu byl vytlačován polyethylen o nízké hustotě (LDPE) pro výrobu tenkých implantátů nebo šicích prostředků jako model pro výrobu.
Dynamická mechanická analýza (DMA) se používá především k analýze viskoelastických vlastností polymerních materiálů, ale používá se také k měření kovů, keramiky nebo k simulaci specifických mechanických podmínek. Přístroj NETZSCH DMA 303 Eplexor® je univerzální stolní zařízení schopné měřit v rozsahu teplot od -170 °C do 800 °C (-274°F až 1472°F), působit silou od 1 mN do 50 N a při frekvencích 0,001 až 150 Hz. V tomto příkladu byl použit pro stanovení viskoelastických vlastností vozidel z LDPE. Silový a frekvenční rozsah přístroje však umožňuje simulovat i mnoho fyziologických podmínek, což znamená, že LDPE extrudát lze testovat jako implantát, steh nebo stent za modelových podmínek.
Kapilární reometrie Zkoušky vytlačováním a odtahováním
Kromě toho, že jsou schopny simulovat zpracování polymerní taveniny technikami, jako je vytlačování za tepla, jsou kapilární jednotky Rosand RH7/10 schopny také měření odtahu, při kterém je polymerní extrudát navlečen na dvě kladky s nízkým třením (první z nich je umístěna na přesné váze) a poté veden přes uspořádání vsuvných válců na odběrný buben poháněný motorem připevněným na boku hlavní reometrické jednotky, jak je znázorněno na obrázku 1). To umožňuje stanovit jak napětí taveniny, tak i efekt stahování, při kterém se extrudát dále ztenčuje od průměru matrice na určitou šířku. To má význam zejména u prostředků pro eluci léčiv, protože implantáty jsou často podávány jehlou o daném rozměru (v závislosti na místě) a šití musí splňovat rozměrové normy.
Pelety LDPE-450 byly zpracovávány při teplotě 180 °C na podlahovém modelu Rosand RH10 (obrázek 1). K výrobě polymerního extrudátu byla použita matrice o délce 16 mm a průměru 1,0 mm. K měření viskozity taveniny byl použit snímač tlaku 5 000 PSI a extrudát byl veden do odtahového systému Tragethon. LDPE byl vytlačován rychlostí 10 mm/min z matrice a poté byla rychlost odtahu zvyšována od 5 do 15 m/min. Výsledky účinku stahování a sběru LDPE extrudátu jsou uvedeny na obrázku 2. Z obrázku 2a je patrné, že extrudát vycházející z lisovací formy o průměru 1,0 mm je účinně ztenčen systémem odtahu a lze jej vytáhnout na konstantní cílový průměr 0,4 mm. Od rychlosti vytahování 6 až 7 m/min je průměr extrudátu 0,54 ± 0,04 mm, zatímco od rychlosti 11 až 12 m/min je průměr 0,54 ± 0,04 mm. To je velmi důležité pro důslednou výrobu implantátů s elucí léčiva, které se zavádějí jehlou (jehla o velikosti 22) nebo stehem (USP velikost č. 0 nebo č. 1). Dalším klíčovým zjištěním z obrázku 2a je, že LDPE bylo možné ztenčovat se zvyšující se rychlostí vytahování, ale že se materiál lámal (jak bylo označeno) při rychlosti 13 m/min, což způsobilo, že zaznamenaný průměr ukazoval hodnotu 0 (žádný měřený materiál) a poté se vrátil na hodnotu 1,25 mm (průměr extrudátu opouštějícího matrici). Důležitým výrobním faktorem je schopnost stanovit stupeň stahování, ale také bod, ve kterém je pevnost taveniny příliš slabá pro efektivní zpracování. Na obrázku 2b je znázorněna cívka LDPE extrudátu odebraná z odtahového systému. Z jedné jízdy může vzniknout několik metrů tenkého materiálu.
Zkoušky DMA pro zjištění viskoelastických vlastností a simulace aplikací
Pro stanovení viskoelastických vlastností tenkého LDPE extrudátu o průměru 0,4 mm byl proveden standardní teplotní rozptyl na jednom implantátu (odebraném z úseku s rychlostí odtahu 10 až 13 m/min) v tahu, jak je znázorněno na obrázku 3a, s NETZSCH DMA 303 Eplexor® od -170 do 70 °C, jak je znázorněno na obrázku 3b. Akumulační modul (E') popisuje schopnost materiálu uchovávat energii (a následně ji uvolňovat jako pružina), Viskozní modulKomplexní modul (viskózní složka), ztrátový modul nebo G'' je "imaginární" část vzorků celkového komplexního modulu. Tato viskózní složka udává kapalnou nebo nefázovou odezvu měřeného vzorku. ztrátový modul (E") popisuje rozptyl energie materiálu (obvykle prostřednictvím vnitřního tření) a činitel tlumení (tan δ) je poměr E" k E' popisující, jak moc bude materiál tlumit působící sílu.
Z označeného obrázku 3b vyplývá, že ke skelnému přechodu LDPE dochází při teplotě přibližně -130 °C a k dalšímu přechodu při teplotě přibližně -30 °C. Teplota tání LDPE je obvykle 125 ºC, avšak jak ukazuje obrázek 3, materiál se stává měkkým již po 50 ºC. Porozumění viskoelastickým vlastnostem výrobku uvolňujícího léčivo je důležité pro fyziologické aplikace: jak pevný je steh, jak pohodlně může být implantát vnímán, jak poddajný je stent, aby mohl být účinně omotán kolem tepny, ale stále poskytoval výztuž.
Kromě toho lze k simulaci dynamických podmínek zatížení využít NETZSCH DMA 303 Eplexor®. To je zvláště důležité pro biomedicínské aplikace, protože v lidském těle dochází k neustálým small dynamickým pohybům způsobeným průtokem krve pumpujícím srdcem, stejně jako k větším pohybům, ke kterým dochází během dne a při cvičení. Stenty zažívají tyto dynamické deformace, protože pokrývají tepny/cívy, ale i implantáty umístěné v cílových místech, jako je mozek nebo zadní část oka, zažívají neustálé small deformace způsobené pulzujícím přívodem krve a lokalizovaným prouděním. Přístroj NETZSCH DMA 303 Eplexor® může měřit materiály při určité relativní vlhkosti nebo v plně vodném prostředí s využitím imerzní lázně.
Pro simulaci prostředí, kterému by mohl být LDPE extrudát vystaven jako šicí materiál, byl proveden časový test, kdy byl materiál ponořen do vody a vystaven dynamické deformaci o velikosti 30 μm při frekvenci 1,3 Hz (což odpovídá průměrné klidové tepové frekvenci 80 BPM) a teplotě 37 °C po dobu 8 hodin; výsledky jsou uvedeny na obrázku 4. Důležité je, že k modelování dynamického zatížení při biorelevantní frekvenci lze použít nejen NETZSCH DMA 303 Eplexor®, ale zvýšením frekvence deformace lze modelovat i zrychlené stárnutí [3].
LDPE je hydrofobní, takže se neočekává, že by se mechanické vlastnosti ve fyziologickém prostředí výrazně změnily, protože polymerní matrice nenabobtná. V tomto příkladu je však pozorován mírný pokles (méně než 1 %) tlumicího faktoru, což ukazuje, že se implantát v daném prostředí chová v průběhu času pružněji, což je klíčový faktor pro účinné působení v lidském těle. Tuto nepatrnou změnu by však bylo třeba ověřit, aby se ukázala její významnost. V kontrastu s implantátem vyrobeným z hydrofilní polymerní matrice by bobtnání matrice v průběhu času vedlo k výraznému snížení tuhosti.
Souhrn
Zařízení pro eluci léčiv se používají k dodávání kontrolovaných terapeutických dávek do určité části těla. Zde jsme ukázali, jak lze různé NETZSCH přístroje využít nejen k modelování výroby a stanovení viskoelasticity, ale také k simulaci fyziologických podmínek, kterým mohou být tyto materiály vystaveny. Přístroj Rosand RH10 byl využit k modelování vytlačování polymerních implantátů/sutur za tepla spolu s měřením tahových vlastností a kontrolou rozměrů při tažení až do průměru extrudátu 0,4 mm.
Přístroj DMA 303 Eplexor® byl poté využit k měření základních viskoelastických vlastností (přechody při -130 a -30 °C) a k simulaci dynamických fyziologických podmínek (deformace srdečním tepem), kterým by byly extrudáty vystaveny v lidském těle.