Hvide ibuprofentabletter ligger spredt på en overflade ved siden af en væltet flaske, hvilket understreger medicinens indpakning og præsentation.

Tips og tricks

Sådan undgår du forkerte resultater på grund af forkert prøveforberedelse

En termogravimetrisk balance måler masseændringerne i en prøve i løbet af et temperatur/tid-program (DIN 51005). Som følge heraf er det muligt at bestemme temperaturerne for kemiske og fysiske processer, der fremkalder en masseændring.

Processerne omfatter bl.a. FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning, sublimering, opløsning og termisk og oxidativ NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning.

Det er velkendt, at den termogravimetriske kurve påvirkes af følgende faktorer:

Opvarmningshastighed
Prøvens geometri
Prøvens masse

Hvis f.eks. opvarmningshastigheden og prøvemassen øges, forskydes de påviste TGA-effekter også til højere temperaturer. Det er dog også muligt at lege med faktorerne opvarmningshastighed og prøvemasse for at få så meget information som muligt ud af målekurven: bedre adskillelse af overlappende effekter ved at variere opvarmningshastigheden og/eller prøvemassen, forstørrelse af small-skalaeffekter ved at øge dem osv.

Forkert prøveforberedelse kan være årsag til mere end blot en forskydning af de massetab, der overvåges af TGA'en: Det kan føre til markant anderledes resultater. Med termogravimetri kan faste prøver måles som et pulver eller et stykke af en tablet; væsker kan også måles. Man skal dog være opmærksom på, at reproducerbare TGA-kurver kun kan opnås ved konsekvent at bruge den samme prøveforberedelse (prøveform) og målebetingelser. Især påvirker prøveoverfladen visse processer, hvilket kan ses i fordampningen af opløsningsmidler eller i oxidativ NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning (forbrænding). Som følge heraf er disse effekter forbundet med forskellige temperaturer, afhængigt af om den undersøgte prøve er et pulver eller består af et enkelt stykke. I det følgende bruges termogravimetriske målinger til at udføre en kinetisk analyse af reaktionen. Dette eksempel viser, hvor afgørende prøveforberedelse kan være for at drage de korrekte konklusioner.

TGA-analysekurve for en kommerciel ibuprofentablet ved 10 K/min, der viser massetab og termiske hændelser ved forskellige temperaturer. — Fig. 1. TGA-måling på den kommercielle ibuprofentablet ved 10 K/min (grøn fuldt optrukket kurve), DTG-kurve (grøn stiplet linje) og `^c-DTA®.`®-signal (blå kurve)

Sammenligning af FT-IR-spektre af gasser frigivet fra ren ibuprofen og Ibu 400 akut-tablet ved 231 °C, der fremhæver de vigtigste funktionelle grupper. — Fig. 2. FT-IR-spektre af de gasser, der frigives ved 231 °C fra ren ibuprofen (øverst) og fra den undersøgte ibuprofentablet, Ibu 400 akut (nederst)

TGA-FT-IR-målinger på ibuprofentabletter

Målingerne blev udført på en ibuprofentablet, Ibu 400 akut, der markedsføres af 1A Pharma®. Denne tablet indeholder ibuprofen som API (Active Pharmaceutical Ingredient); det er et af de mest anvendte ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er). Desuden indeholder den også hjælpestoffer, der fungerer som fyldstoffer, smøremidler, opløsningsstoffer osv.

Målingerne blev udført ved forskellige opvarmningshastigheder mellem 5 og 20 K/min med TG 209 F1 Nevio termobalance i en dynamisk nitrogenatmosfære. Der blev brugt digler af aluminiumoxid. Prøvemasserne varierede fra 9,93 mg til 10,09 mg. De gasser, der blev udviklet under opvarmningen, blev overført direkte til gascellen i FT-IR-spektrometeret fra Bruker Optics.

Figur 1 viser TGA-målingen på den kommercielle ibuprofentablet ved en opvarmningshastighed på 10 K/min sammen med DTG-kurven (første afledning af TGA-kurven). Derudover vises det beregnede DTA-signal (^c-DTA®.®, forskellen mellem ovn- og prøvetemperatur) mellem 70 °C og 100 °C (blå kurve).

For at gøre plottet mere overskueligt blev ^c-DTA®.®-signalet kun vist i det temperaturområde, hvor ibuprofen smelter. Toppen ved 75 °C (ekstrapoleret begyndelsestemperatur) er ikke forbundet med et massetab; den skyldes ikke NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning eller FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning, som ville medføre masseændringer i TGA-kurven, men Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltning af ibuprofen. Det første massetab med en ekstrapoleret begyndelsestemperatur på 204 °C udgør 85 %. Det indikerer NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning eller FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af en komponent i tabletten, sandsynligvis FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af den aktive ingrediens, ibuprofen [1]. Til verifikation blev ren ibuprofen også målt ved hjælp af TGA-FT-IR (figur 2). Spektrene for de gasser, der frigives ved 232 °C, er meget ens for de to materialer.

Dette beviser, at det massetab, der registreres ved 235 °C (DTG-toppen, figur 1) i Ibu 400 akut, faktisk skyldes FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af den aktive ingrediens (ibuprofen) og ikke NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning af et hjælpestof. I figur 1 udviser Ibu 400 akut yderligere to massetabstrin mellem 250 °C og 400 °C, som er delvist overlappende. De skyldes sandsynligvis termisk NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning af hjælpestoffer i tabletten som mikrokrystallinsk cellulose eller magnesiumstearat [2].

Figur 3 viser TGA-målingerne ved forskellige opvarmningshastigheder. Effekterne forskydes til højere temperaturer, når opvarmningshastigheden øges. Denne afhængighed af TGA-kurven af opvarmningshastigheden gør det muligt at bestemme reaktionskinetikken.

Sammenligning af TGA-kurver for målinger af ibuprofentabletter, der viser massetab ved forskellige opvarmningshastigheder fra 5 til 20 K/min. — Fig. 3. TGA-målinger på den kommercielle ibuprofentablet ved forskellige opvarmningshastigheder (plot oprettet med NETZSCH Kinetics Neo software)

TGA-kurver for ibuprofentabletter, der viser massetab ved forskellige opvarmningshastigheder fra 5 til 20 K/min, og som illustrerer termisk adfærd og kinetik.

Bestemmelse af reaktionskinetik ved hjælp af Kinetics Neo

De opnåede TGA-kurver er grundlaget for den kinetiske evaluering af de reaktioner, der finder sted i det målte temperaturområde. Til dette blev softwaren NETZSCH Kinetics Neo brugt. Det giver mulighed for at modellere kinetikken i enkelt- til flertrinsreaktioner.

Denne software kan tildele hvert enkelt trin til forskellige reaktionstyper med deres egne kinetiske parametre, såsom aktiveringsenergi, reaktionsorden og præeksponentiel faktor. Baseret på resultaterne er Kinetics Neo i stand til at simulere reaktionen(erne) for brugerdefinerede temperaturprogrammer.

For at implementere dette importeres de termogravimetriske kurver først til Kinetics Neo-softwaren. Derefter vælges en reaktionsmodel for hvert trin (f.eks. ⁿ 'te ordens reaktion). Baseret på den valgte reaktionsmodel beregner softwaren termogravimetriske kurver. Modellens relevans vurderes via korrelationskoefficienten mellem de målte og beregnede kurver.

For det første massetab beregner softwaren en kurve med en et-trins reaktionsmodel, A → B. Prøvens opførsel i temperaturområdet fra 250 °C til 450 °C beskrives med tre uafhængige trin (C→D, E→F og G→H), fordi dette passer bedst til de målte data i dette temperaturområde.

Figur 4 viser en sammenligning af de målte og beregnede kurver for en sådan model. Med en korrelationskoefficient på over 0,999 beskriver den kinetiske model reaktionsprocessen meget godt.

For hvert reaktionstrin beregner Kinetics Neo de kinetiske parametre: aktiveringsenergi, reaktionsorden, trinets bidrag til den globale proces osv. Tabel 1 viser dem for alle fire trin.

Tab. 1. Kinetiske parametre for de fire trin

Reaktion	A → B	C → D	E → F	G → H
Reaktionstype	^nth order	^niende orden	^1. orden	^niende orden
Aktiveringsenergi [kJ/mol]	77.823	181.866	148.941	460.643
Log(PreExp) [Log(1/s)]	6.814	14.911	10.511	38.543
Reaktionsorden	0.286	1.332	1	13.410
Bidrag	0.912	0.022	0.034	0.033

Sammenligning af TGA-målinger af knust ibuprofentabletts massetab og temperaturændringer med fremhævelse af resultaterne af kinetisk analyse. — Fig. 5. TGA-måling på en kommerciel ibuprofentablet (knust) under opvarmning til 200 °C efterfulgt af et isotermt trin (rød kurve); sammenligning med data beregnet af Kinetics Neo for det samme temperaturprogram (blå kurve)

NETZSCH DSC 204 Phoenix Differentialscanningskalorimeter med touchscreen-grænseflade til præcis termisk analyse i laboratorier. — Fig. 6. TGA-måling på en kommerciel Ibuprofen-tablet under opvarmning til 200 °C og isoterm (pulver fra tabletten: rød kurve; stykke af tabletten: violet kurve), sammenligning med data beregnet af Kinetics Neo for samme temperaturområde (blå kurve)

Hvad er årsagen til den observerede forskel?

De termogravimetriske målinger, der blev brugt til beregning i Kinetics Neo, blev udført på et stykke af en Ibu 400 akut-tablet. I modsætning hertil blev valideringsmålingen udført på et pulver, der blev fremstillet ved at knuse tabletten.

Som tidligere nævnt skyldes det første massetab fordampningen af ibuprofen, som er afhængig af prøveoverfladen [1]. Man kan forvente, at den større prøveoverflade, der er forbundet med det knuste materiale, har stor indflydelse på TGA-kurven.

I et andet eksperiment blev den tidligere måling (opvarmning til 200 °C og isoterm) udført igen, men denne gang med et stykke af tabletten. Den nye termogravimetriske kurve svarer nu meget godt til den, der blev beregnet af Kinetics Neo! (Se figur 6.)

Konklusion

Der blev udført TGA-målinger på en ibuprofentablet (kommercielt navn: Ibu 400): en på et fast stykke og en på et pulver. FT-IR-målinger kunne vise, at det første massetab skyldes FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af den aktive ingrediens. Desuden er denne proces meget afhængig af prøveoverfladen, så resultaterne af målinger udført på et stykke af tabletten adskiller sig fra dem, der er udført på pulveret. Dette har også stor indflydelse på den kinetiske analyse. En sådan kinetisk analyse er især nyttig, når man undersøger et lægemiddels termiske stabilitet.

Referencer

[1] A thermal analysis study of ibuprofen, S. Lerd-kanchanaporn and D. Dollimore, Journal of Thermal Analysis, Vol. 49 (1997), Issue 2, pp 879-886

[2] NETZSCH Application Note 120: Kompatibilitetsundersøgelser af diclofenacnatrium - hurtigt og nemt med termisk analyse; figur 5 og 9