Съвети и трикове
Как да избегнете неверни резултати поради неправилно приготвяне на пробата
Термогравиметричната везна измерва промените в масата на пробата по време на програма за температура/време (DIN 51005). В резултат на това е възможно да се определят температурите на химичните и физичните процеси, които предизвикват промяна на масата.
Процесите включват изпаряване, сублимация, десолвация, термично и окислително разлагане и др.
Добре известно е, че термогравиметричната крива се влияе от следните фактори:
- Скорост на нагряване
- Геометрия на образеца
- Маса на образеца
Ако например скоростта на нагряване и масата на пробата се увеличат, откритите ефекти на TGA също се изместват към по-високи температури. Възможно е обаче също така да се играе с факторите скорост на нагряване и маса на пробата, за да се получи възможно най-много информация от кривата на измерване: по-добро разделяне на припокриващите се ефекти чрез промяна на скоростта на нагряване и/или масата на пробата, увеличаване на small-мащабните ефекти чрез увеличаването им и т.н.
Неправилната подготовка на пробата може да бъде причина не само за промяна на масовите загуби, наблюдавани от TGA: тя може да доведе до значително различни резултати. С термогравиметрията могат да се измерват твърди образци като прах или парче от таблетка; могат да се измерват и течности. Въпреки това трябва да се знае, че възпроизводими криви на TGA могат да се получат само при последователно използване на една и съща подготовка на пробата (форма на пробата) и условия на измерване. По-специално, повърхността на пробата оказва влияние върху някои процеси, което може да се види при изпаряването на разтворители или при окислителното разлагане (горене). Вследствие на това тези ефекти се свързват с различни температури в зависимост от това дали изследваната проба е прахообразна или съставена от едно парче. По-нататък термогравиметричните измервания се използват за извършване на кинетичен анализ на реакцията. Този пример показва колко решаваща може да бъде подготовката на пробата, за да се направят правилни изводи.
TGA-FT-IR измервания на таблетка ибупрофен
Измерванията бяха извършени върху таблетка ибупрофен, Ibu 400 akut, предлагана от 1A Pharma®. Тази таблетка съдържа ибупрофен като API (активна фармацевтична съставка); това е едно от най-често използваните нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Освен това тя включва и помощни вещества, които действат като пълнители, лубриканти, дезинтегранти и др.
Измерванията бяха извършени при различни скорости на нагряване между 5 и 20 K/min с термовезна TG 209 F1 Nevio в динамична азотна атмосфера. Използвани са тигли от алуминиев оксид. Масите на пробите варираха от 9,93 mg до 10,09 mg. Газовете, отделяни по време на нагряването, се прехвърляха директно в газовата клетка на FT-IR спектрометъра от Bruker Optics.
На фигура 1 е показано TGA измерването на търговска таблетка ибупрофен при скорост на нагряване 10 K/min заедно с DTG кривата (първа производна на TGA кривата). Освен това е показан и изчисленият DTA сигнал (c-DTA®®, разликата между температурата на пещта и пробата) между 70 °C и 100 °C (синята крива).
За по-добра четливост на диаграмата сигналът от c-DTA®® е показан само в температурния диапазон на топене на ибупрофена. Пикът, открит при 75 °C (екстраполирана температура на настъпване), не е свързан със загуба на маса; той не е резултат от разлагане или изпаряване, които биха предизвикали промени в масата на TGA кривата, а от топенето на ибупрофен. Първата загуба на маса при екстраполирана начална температура от 204 °C възлиза на 85 %. Това показва разлагане или изпаряване на компонент, присъстващ в таблетката, най-вероятно изпаряване на активната съставка - ибупрофен [1]. За целите на проверката чистият ибупрофен също беше измерен чрез TGA-FT-IR (фигура 2). Спектрите на газовете, отделяни при 232°C, са много сходни за двата материала.
Това доказва, че загубата на маса, открита при 235°C (DTG пик, фигура 1) в Ibu 400 akut, всъщност е резултат от изпарението на активната съставка (ибупрофен), а не се дължи на разлагане на помощно вещество. На фигура 1 Ibu 400 akut показва две допълнителни стъпки на загуба на маса между 250°C и 400°C, които са частично припокрити. Те вероятно се дължат на термично разлагане на помощни вещества, присъстващи в таблетката като микрокристална целулоза или магнезиев стеарат [2].
На фигура 3 са показани измерванията на TGA при различни скорости на нагряване. Ефектите се изместват към по-високи температури с увеличаване на скоростта на нагряване. Тази зависимост на кривата на TGA от скоростта на нагряване позволява да се определи кинетиката на реакцията.
Определяне на кинетиката на реакцията с помощта на кинетичния Neo
Получените TGA криви са основа за кинетичната оценка на реакциите, протичащи в измервания температурен диапазон. За тази цел е използван софтуерът NETZSCH Kinetics Neo. Той позволява да се моделира кинетиката на едно- и многостъпкови реакции.
Този софтуер може да причисли всяка отделна стъпка към различни типове реакции със собствени кинетични параметри, като например енергия на активиране, ред на реакцията и преекспоненциален фактор. Въз основа на резултатите Kinetics Neo може да симулира реакцията(ите) за зададени от потребителя температурни програми.
За да се приложи, термогравиметричните криви първо се импортират в софтуера Kinetics Neo. След това се избира модел на реакцията за всяка стъпка (например: реакция от n-ти ред). Въз основа на избрания модел на реакция софтуерът изчислява термогравиметричните криви. Уместността на модела се оценява чрез коефициента на корелация между измерените и изчислените криви.
За първата загуба на маса софтуерът изчислява крива с модел на реакция с една стъпка, A → B. Поведението на образеца в температурния диапазон от 250°C до 450°C се описва с три независими стъпки (C→D, E→F и G→H), тъй като това е най-доброто съответствие на измерените данни в този температурен диапазон.
На фигура 4 е показано сравнение на измерените и изчислените криви за такъв модел. С коефициент на корелация, по-висок от 0,999, кинетичният модел описва реакционния процес много добре.
За всяка стъпка на реакцията Kinetics Neo изчислява кинетичните параметри: енергия на активация, ред на реакцията, принос на стъпката към глобалния процес и т.н. В таблица 1 са представени те за четирите стъпки.
Таб. 1. Кинетични параметри за четирите етапа
| Реакция | A → B | C → D | Д → Е | G → H |
| Тип реакция | n-ти ред | n-ти ред | 1-ви ред | n-ти ред |
| Енергия на активация [kJ/mol] | 77.823 | 181.866 | 148.941 | 460.643 |
| Log(PreExp) [Log(1/s)] | 6.814 | 14.911 | 10.511 | 38.543 |
| Ред на реакцията | 0.286 | 1.332 | 1 | 13.410 |
| Принос | 0.912 | 0.022 | 0.034 | 0.033 |
Каква е причината за наблюдаваната разлика?
Термогравиметричните измервания, използвани за изчисленията в Kinetics Neo, са извършени върху парче от таблетка Ibu 400 akut. За разлика от това, измерването за валидиране е извършено върху прах, получен чрез раздробяване на таблетката.
Както вече беше споменато, първата стъпка на загуба на маса се дължи на изпарението на ибупрофен, което зависи от повърхността на пробата [1]. Може да се очаква, че по-голямата повърхност на пробата, свързана с натрошения материал, ще окаже силно влияние върху кривата на TGA.
При втория експеримент предишното измерване (нагряване до 200 °C и изотермия) беше извършено отново, но този път с парче от таблетката. Новата термогравиметрична крива вече съответства много добре на тази, изчислена с Kinetics Neo! (Вижте фигура 6.)
Заключение
Измерванията на TGA бяха проведени върху таблетка ибупрофен (търговско наименование: Ibu 400): едно върху твърдо парче и едно върху прах. FT-IR измерванията показаха, че първата стъпка на загуба на маса е резултат от изпаряването на активната съставка. Освен това този процес е силно зависим от повърхността на пробата, така че резултатите от измерванията, проведени върху парче таблетка, се различават от тези, проведени върху праха. Това също оказва голямо влияние върху кинетичния анализ. Такъв кинетичен анализ е особено полезен при изследване на термичната стабилност на даден фармацевтичен продукт.
Препратки
[1] A thermal analysis study of ibuprofen, S. Lerd-kanchanaporn and D. Dollimore, Journal of Thermal Analysis, Vol. 49 (1997), Issue 2, pp 879-886
[2] NETZSCH Application Note 120: Изследвания за съвместимост на диклофенак натрий - бързо и лесно с термичен анализ; фигури 5 и 9