ヒントとコツ
不適切な試料調製による誤った結果を避けるには
熱重量天秤は、温度/時間プログラム（DIN 51005）中の試料の質量変化を測定します。その結果、質量変化を引き起こす化学的・物理的プロセスの温度を測定することができます。
そのプロセスには、蒸発、昇華、脱溶媒、熱分解、酸化分解などがある。
熱重量曲線が以下の要因に影響されることはよく知られている：
- 加熱速度
- 試料の形状
- 試料質量
例えば、加熱速度や試料質量を大きくすると、検出されるTGA効果も高温側にシフトします。しかし、加熱速度や試料質量を変化させることで、重なり合った効果をよりよく分離したり、small-スケール効果を増加させることで拡大させるなど、測定曲線からできるだけ多くの情報を得るために、加熱速度や試料質量を調整することも可能です。
不適切な試料調製は、TGAでモニターされる質量損失のシフト以上の原因となる可能性があります。熱重量測定では、固体試料を粉末や錠剤の一部として測定することができます。しかし、再現性のあるTGA曲線は、同じ試料調製（試料形状）と測定条件を一貫して使用することによってのみ得られることに留意すべきである。特に、試料表面は、溶媒の蒸発や酸化分解(燃焼)に見られる特定のプロセスに影響を与えます。その結果、これらの影響は、調査する試料が粉体であるか、単体で構成されているかによって、異なる温度に関連します。以下では、熱重量測定を用いて反応の速度論的解析を行う。この例は、正しい推論を行うために、試料調製がいかに重要であるかを示している。
イブプロフェン錠剤のTGA-FT-IR測定
測定は、1A Pharma®社が販売するイブプロフェン錠剤Ibu 400 akutで行った。この錠剤はイブプロフェンを原薬（Active Pharmaceutical Ingredient）として含有しており、最も頻繁に使用される非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）のひとつである。さらに、充填剤、滑沢剤、崩壊剤などの役割を果たす賦形剤も含まれている。
測定は、5～20K/minの間で異なる加熱速度で、動的窒素中で熱天秤を用いて行った。 TG 209 F1 Nevio熱天秤を用い、動的窒素雰囲気下で行った。酸化アルミニウムるつぼを使用した。試料質量は9.93 mgから10.09 mgの範囲であった。加熱中に発生したガスは、Bruker Optics社製のFT-IR分光計のガスセルに直接移しました。
図1は、市販のイブプロフェン錠剤を10 K/分の加熱速度でTGA測定した結果を、DTG曲線（TGA曲線の一次微分）とともに示しています。さらに、70°Cと100°Cの間で計算されたDTAシグナル(c-DTA® 、加熱炉と試料温度の差)が表示されています(青い曲線)。
プロットを見やすくするため、c-DTA® シグナルはイブプロフェンの融解温度範囲でのみ表示した。75℃（外挿オンセット温度）で検出されたピークは質量損失とは関係なく、TGA曲線の質量変化を引き起こす分解や蒸発ではなく、イブプロフェンの融解によるものである。204℃の外挿開始温度での最初の質量減少は85%に達する。これは、錠剤中に存在する成分の分解または蒸発を示しており、おそらく有効成分であるイブプロフェンの蒸発であろう[1]。検証のため、純粋なイブプロフェンもTGA-FT-IRで測定した（図2）。232℃で放出されるガスのスペクトルは、2つの材料で非常によく似ている。
このことから、Ibu 400 akutの235℃で検出された質量損失（DTGピーク、図1）は、実際には有効成分（イブプロフェン）の蒸発によるものであり、賦形剤の分解によるものではないことが証明された。図1では、Ibu 400 akutは250℃と400℃の間に2つの質量減少ステップを示し、これらは部分的に重なっている。これらはおそらく、錠剤に含まれる微結晶セルロースやステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤の熱分解によるものであろう[2]。
図3は、加熱速度を変えた場合のTGA測定結果を示している。加熱速度が増加するにつれて、効果は高温側にシフトしている。このTGA曲線の加熱速度依存性により、反応速度論を決定することができる。
反応速度の決定法Kinetics Neo
得られたTGA曲線は、測定温度範囲で起こる反応の速度論的評価の基礎となる。このために、NETZSCH Kinetics Neo ソフトウェアを使用した。このソフトウエアは、単段階から多段階の反応の動力学をモデル化することができる。
このソフトウエアは、活性化エネルギー、反応次数、前指数因子などの独自の反応パラメーターを持つ異なる反応タイプに、個々のステップを割り当てることができる。その結果に基づいて、Kinetics Neo はユーザー指定の温度プログラムで反応をシミュレートすることができる。
実行するには、まず熱重量曲線をKinetics Neo ソフトウェアにインポートする。次に、各ステップごとに反応モデルを選択する（例：n次反応）。選択した反応モデルに基づいて、ソフトウェアが熱重量曲線を計算する。モデルの妥当性は、測定曲線と計算曲線の相関係数によって評価されます。
250℃から450℃の温度範囲における試料の挙動は、3つの独立したステップ（C→D、E→F、G→H）で記述されます。これは、この温度範囲における測定データに最も適合するからです。
図4は、このようなモデルでの測定曲線と計算曲線の比較を示している。相関係数が0.999以上であることから、この反応モデルは反応プロセスを非常によく記述している。
各反応ステップについて、Kinetics Neo は、活性化エネルギー、反応次数、グローバルプロセスに対するステップの寄与などの動力学パラメータを計算します。表1は4つのステップすべてについてそれらを示している。
タブ 1.つのステップの動力学パラメータ
| 反応 | A → B | C → D | E → F | G → H |
| 反応タイプ | 次 | 次 | 次 | 次 |
| 活性化エネルギー [kJ/mol］ | 77.823 | 181.866 | 148.941 | 460.643 |
| 対数(PreExp) [Log(1/s) | 6.814 | 14.911 | 10.511 | 38.543 |
| 反応次数 | 0.286 | 1.332 | 1 | 13.410 |
| 貢献度 | 0.912 | 0.022 | 0.034 | 0.033 |
この差はなぜ生じたのか？
Kinetics Neo の計算に使用した熱重量測定は、イブ400アクット錠剤の一部を用いて行った。これとは対照的に、検証測定は錠剤を粉砕して作られた粉末に対して行われた。
前述したように、最初の質量損失ステップはイブプロフェンの蒸発によるもので、これは試料表面に依存する[1]。粉砕された試料は試料表面が大きいため、TGA曲線に大きな影響を与えることが予想されます。
2回目の実験では、前回の測定（200℃に加熱して等温）を再度行ったが、今回は錠剤の一部を使用した。新しい熱重量曲線は、Kinetics Neo によって計算されたものと非常によく一致するようになった（図6参照）！(図6参照）。
結論
イブプロフェン錠剤（商品名：イブ400）のTGA測定を行った。FT-IR測定の結果、有効成分の蒸発が最初の質量損失のステップであることを実証することができた。さらに、このプロセスは試料表面に大きく依存するため、錠剤の一部で実施した測定結果と粉末で実施した測定結果は異なります。このことも速度論的分析に大きな影響を与える。このような速度論的分析は、医薬品の熱安定性を調べる際に特に有用です。
参考文献
[1] イブプロフェンの熱分析研究、S. Lerd-kanchanaporn and D. Dollimore, Journal of Thermal Analysis, Vol.49 (1997), Issue 2, pp 879-886
[2]NETZSCH アプリケーションノート 120：ジクロフェナクナトリウムの相溶性研究 - 熱分析で迅速かつ容易に; 図5と9