Tips en trucs
Hoe voorkom je onjuiste resultaten door onjuiste monstervoorbereiding
Een thermogravimetrische balans meet de massaveranderingen in een monster tijdens een temperatuur/tijdprogramma (DIN 51005). Hierdoor is het mogelijk om de temperaturen te bepalen van chemische en fysische processen die een massaverandering veroorzaken.
De processen omvatten onder andere VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping, sublimatie, desolvatatie en thermische en oxidatieve ontleding.
Het is bekend dat de thermogravimetrische curve door de volgende factoren wordt beïnvloed:
- Verwarmingssnelheid
- Monstergeometrie
- Monstermassa
Als bijvoorbeeld de verhittingssnelheid en de monstermassa worden verhoogd, worden de gedetecteerde TGA-effecten ook naar hogere temperaturen verschoven. Het is echter ook mogelijk om te spelen met de factoren verwarmingssnelheid en monstermassa, om zoveel mogelijk informatie uit de meetcurve te halen: betere scheiding van overlappende effecten door variatie van de verwarmingssnelheid en/of monstermassa, uitvergroting van small-schaaleffecten door ze te vergroten, enz.
Een onjuiste monstervoorbereiding kan de oorzaak zijn van meer dan alleen een verschuiving van de massaverliezen die door de TGA worden gemeten: het kan leiden tot significant andere resultaten. Met thermogravimetrie kunnen vaste monsters gemeten worden als een poeder of een stuk van een tablet; vloeistoffen kunnen ook gemeten worden. Men moet zich er echter van bewust zijn dat reproduceerbare TGA-curves alleen verkregen kunnen worden door consequent dezelfde monstervoorbereiding (monstervorm) en meetomstandigheden te gebruiken. In het bijzonder beïnvloedt het oppervlak van het monster bepaalde processen, wat te zien is in de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van oplosmiddelen of in oxidatieve ontleding (verbranding). Als gevolg hiervan gaan deze effecten gepaard met verschillende temperaturen, afhankelijk van het feit of het onderzochte monster een poeder is of uit één stuk bestaat. Hierna worden thermogravimetrische metingen gebruikt om een kinetische analyse van de reactie uit te voeren. Dit voorbeeld laat zien hoe cruciaal monstervoorbereiding kan zijn om de juiste conclusies te trekken.
TGA-FT-IR metingen op Ibuprofen tabletten
De metingen werden uitgevoerd op een ibuprofen tablet, Ibu 400 akut, op de markt gebracht door 1A Pharma®. Deze tablet bevat ibuprofen als API (Active Pharmaceutical Ingredient); dit is een van de meest gebruikte niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's). Verder bevat het ook hulpstoffen die fungeren als vulstoffen, smeermiddelen, desintegratiemiddelen, etc.
Metingen werden uitgevoerd bij verschillende verwarmingssnelheden tussen 5 en 20 K/min met de TG 209 F1 Nevio thermobalans in een dynamische stikstofatmosfeer. Er werden aluminiumoxide kroezen gebruikt. De massa's van de monsters varieerden van 9,93 mg tot 10,09 mg. De gassen die tijdens de verhitting vrijkwamen, werden door Bruker Optics direct overgebracht naar de gascel van de FT-IR spectrometer.
Figuur 1 toont de TGA meting van de commerciële ibuprofen tablet bij een verwarmingssnelheid van 10 K/min samen met de DTG curve (eerste afgeleide van de TGA curve). Daarnaast wordt het berekende DTA-signaal (c-DTA®®, het verschil tussen de oven- en monstertemperatuur) weergegeven tussen 70°C en 100°C (blauwe curve).
Voor een betere leesbaarheid van de plot werd het c-DTA®® signaal alleen weergegeven in het temperatuurbereik van het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten van ibuprofen. De piek die wordt gedetecteerd bij 75 °C (geëxtrapoleerde begintemperatuur) wordt niet geassocieerd met een massaverlies; hij is niet het gevolg van ontleding of VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping, die massaveranderingen in de TGA-curve zouden veroorzaken, maar van het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten van ibuprofen. Het eerste massaverlies met een geëxtrapoleerde begintemperatuur van 204°C bedraagt 85%. Dit duidt op ontleding of VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van een bestanddeel in de tablet, hoogstwaarschijnlijk de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van het werkzame bestanddeel, ibuprofen [1]. Ter verificatie is pure ibuprofen ook gemeten met behulp van TGA-FT-IR (figuur 2). De spectra van de gassen die vrijkomen bij 232°C zijn zeer vergelijkbaar voor de twee materialen.
Dit bewijst dat het massaverlies gedetecteerd bij 235°C (DTG-piek, figuur 1) in Ibu 400 akut daadwerkelijk het gevolg is van de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van het werkzame bestanddeel (ibuprofen) en niet het gevolg is van de ontleding van een hulpstof. In figuur 1 vertoont Ibu 400 akut nog twee massaverliesstappen tussen 250°C en 400°C die elkaar gedeeltelijk overlappen. Deze zijn waarschijnlijk te wijten aan de thermische ontbinding van hulpstoffen in de tablet zoals microkristallijne cellulose of magnesiumstearaat [2].
Figuur 3 toont de TGA-metingen bij verschillende verwarmingssnelheden. De effecten verschuiven naar hogere temperaturen naarmate de verwarmingssnelheid toeneemt. Deze afhankelijkheid van de TGA-curve van de verhittingssnelheid maakt het mogelijk om de reactiekinetiek te bepalen.
Bepaling van de reactiekinetiek met behulp van Kinetics Neo
De verkregen TGA-curven vormen de basis voor de kinetische evaluatie van de reacties die plaatsvinden in het gemeten temperatuurbereik. Hiervoor werd de software NETZSCH Kinetics Neo gebruikt. Hiermee kan de kinetiek van één- tot meerstapsreacties worden gemodelleerd.
Deze software kan elke afzonderlijke stap toewijzen aan verschillende reactietypes met eigen kinetische parameters, zoals activeringsenergie, reactievolgorde en pre-exponentiële factor. Op basis van de resultaten kan Kinetics Neo de reactie(s) simuleren voor door de gebruiker gespecificeerde temperatuurprogramma's.
Voor de implementatie worden de thermogravimetrische curven eerst geïmporteerd in de Kinetics Neo software. Vervolgens wordt voor elke stap een reactiemodel gekozen (bijvoorbeeld: reactie van de n-de orde). Op basis van het gekozen reactiemodel berekent de software thermogravimetrische krommen. De relevantie van het model wordt beoordeeld via de correlatiecoëfficiënt tussen de gemeten en berekende krommen.
Voor het eerste massaverlies berekent de software een kromme met een eenstapsreactiemodel, A → B. Het gedrag van het monster in het temperatuurbereik van 250 °C tot 450 °C wordt beschreven met drie onafhankelijke stappen (C→D, E→F en G→H) omdat dit het beste past bij de gemeten gegevens in dit temperatuurbereik.
Figuur 4 toont een vergelijking van de gemeten en berekende krommen voor een dergelijk model. Met een correlatiecoëfficiënt hoger dan 0,999 beschrijft het kinetische model het reactieproces zeer goed.
Voor elke reactiestap berekent Kinetics Neo de kinetische parameters: activeringsenergie, reactievolgorde, bijdrage van de stap aan het totale proces, enz. Tabel 1 toont ze voor alle vier stappen.
Tab. 1. Kinetische parameters voor de vier stappen
| Reactie | A → B | C → D | E → F | G → H |
| Type reactie | n-de orde | n-de orde | 1e orde | n-de orde |
| Activeringsenergie [kJ/mol] | 77.823 | 181.866 | 148.941 | 460.643 |
| Log(PreExp) [Log(1/s)] | 6.814 | 14.911 | 10.511 | 38.543 |
| Reactievolgorde | 0.286 | 1.332 | 1 | 13.410 |
| Bijdrage | 0.912 | 0.022 | 0.034 | 0.033 |
Wat is de reden voor het waargenomen verschil?
De thermogravimetrische metingen die zijn gebruikt voor de berekening in Kinetics Neo zijn uitgevoerd op een stukje van een Ibu 400 akutablet. In tegenstelling daarmee is de validatiemeting uitgevoerd op een poeder dat is geproduceerd door de tablet te breken.
Zoals eerder vermeld, is de eerste massaverliesstap te wijten aan de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van ibuprofen, die afhankelijk is van het oppervlak van het monster [1]. Men kan verwachten dat het grotere monsteroppervlak dat geassocieerd wordt met het geplette materiaal een grote invloed heeft op de TGA-curve.
In een tweede experiment werd de vorige meting (verhitten tot 200°C en IsothermTesten bij een gecontroleerde en constante temperatuur worden isotherm genoemd.isotherm) opnieuw uitgevoerd, maar dit keer met een stuk van de tablet. De nieuwe thermogravimetrische curve komt nu heel goed overeen met de curve berekend door Kinetics Neo! (Zie figuur 6.)
Conclusie
Er werden TGA-metingen uitgevoerd op een ibuprofen-tablet (commerciële naam: Ibu 400): één op een vast stuk en één op een poeder. FT-IR metingen konden aantonen dat de eerste massaverliesstap het gevolg is van de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van het actieve ingrediënt. Bovendien is dit proces sterk afhankelijk van het oppervlak van het monster, waardoor de resultaten van metingen uitgevoerd op een stukje van de tablet verschillen van die uitgevoerd op het poeder. Dit heeft ook een grote invloed op de kinetische analyse. Zo'n kinetische analyse is vooral nuttig bij het onderzoeken van de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit van een farmaceutisch product.
Referenties
[1] Een thermische analysestudie van ibuprofen, S. Lerd-kanchanaporn en D. Dollimore, Journal of Thermal Analysis, Vol. 49 (1997), Issue 2, pp 879-886
[2] NETZSCH Application Note 120: Compatibiliteitsonderzoek naar diclofenacnatrium - snel en gemakkelijk met thermische analyse; figuren 5 en 9