Inledning
Laktosmonohydrat är ett av de mest använda hjälpämnena inom läkemedelsindustrin. Tack vare dess goda tillgänglighet, fördelaktiga bearbetningsegenskaper, komprimerbarhet och flödesförmåga används det ofta som fyllmedel eller utspädningsmedel i tabletter och kapslar. För att säkerställa en jämn produktkvalitet är det viktigt att på ett tillförlitligt sätt kunna upptäcka eventuella förändringar i materialet under lagring och bearbetning.
Lagring, fuktupptagning eller strukturella förändringar kan påverka de fysiska egenskaperna hos pulverformiga farmaceutiska råvaror. Utöver etablerade metoder för termisk karakterisering är Light Flash Analysis (LFA, schematiskt illustrerat i figur 1) en snabb, kontaktfri och icke-destruktiv teknik för att bestämma materialens värmediffusionsförmåga. Vid denna metod värms framsidan av ett planparallellt prov upp av en kort energipuls; den resulterande temperaturökningen på baksidan registreras av en infraröd detektor och används för att bestämma värmediffusionsförmågan.
Att synliggöra lagringseffekter: färsk respektive utgången laktos
Två pulver av laktosmonohydrat undersöktes: ett färskt prov och ett prov vars hållbarhetstid hade gått ut. Båda pulvren pressades till pellets under identiska förhållanden (vid 20 kN i 20 minuter) för att uppnå jämförbara provgeometrier och kontaktförhållanden. Syftet med studien var att kartlägga eventuella skillnader i värmediffusionsförmågan hos de två materialen i lågtemperaturområdet från rumstemperatur till 80 °C.
Exakta LFA-mätningar med LFA 717 HyperFlash®
Mätningarna utfördes med hjälp av instrumentet ” LFA 717 HyperFlash® ”. Detta instrument är utformat för mycket noggranna och snabba mätningar av värmediffusionskoefficienten hos ett brett spektrum av material och möjliggör analyser under definierade atmosfärer. I denna mätserie utfördes analysen under en argonatmosfär på cylindriska pellets med en diameter på 12,6 mm och en höjd på 3 mm.
Tydliga skillnader upptäcks på ett tillförlitligt sätt
Figur 2 visar värmediffusionskoefficienten för båda laktosmonohydratpelletsen som en funktion av temperaturen i intervallet 25 °C till 80 °C. För båda proverna kan man observera en minskning av värmediffusionsförmågan när temperaturen stiger. Detta beteende överensstämmer med den typiska trenden som observeras hos många material, där ökande fonon-fonon-växelverkan vid högre temperaturer påverkar värmetransporten.
Det färska laktosprovet uppvisar lägre värden än det utgångna provet över hela det undersökta temperaturintervallet. Avvikelsen uppgår till upp till cirka 16 %. Denna skillnad kan tillskrivas en högre andel amorfa komponenter i det färska provet. Amorfiska områden kan hämma värmetransporten inuti pelleten i högre grad än kristallina strukturer, vilket resulterar i lägre värmediffusionsförmåga.
LFA som ett värdefullt verktyg för bedömning av läkemedelskvalitet
Studien visar att analysmetoden ” LFA 717 HyperFlash® ” är känslig för materialrelaterade skillnader mellan prover av laktosmonohydrat. Även inom det måttliga temperaturintervallet mellan 25 °C och 80 °C kunde tydliga skillnader i värmediffusionsförmåga mellan färsk och föråldrad laktos påvisas. Light Flash-analys utgör därför en värdefull metod för att karakterisera farmaceutiska hjälpämnen och bedöma förändringar relaterade till lagring.
Översikt över mätdata
| Parameter | Inställning |
|---|---|
| Prov | Laktosmonohydrat, färskt och utgånget |
| Instrument | LFA 717 HyperFlash® |
| Detektor | MCT |
| Provhållare | Ø 12,7 mm, standard |
| Atmosfär | Argon |
| Uppvärmningshastighet | 10 K/min |
| Temperaturområde | 25 °C till 80 °C |
| Provdimensioner | Ø 12,6 mm, höjd 3 mm |
| Utvärderingsmodell | Standard |
| Provberedning | Pressat vid 20 kN i 20 minuter |
Slutsats
Värmediffusionskoefficienten avgör hur snabbt värmen sprids i ett laktospulver. Den påverkar indirekt laktosens stabilitet, eftersom den avgör temperaturprofilen och därmed den termiska påfrestningen på pulvret. Hög värmediffusionsförmåga leder till snabbare och jämnare uppvärmning eller nedkylning, medan låg värmediffusionsförmåga kan leda till temperaturgradienter, vilket gör att olika delar av pulvret utsätts för termisk påfrestning under varierande tidsperioder.
Förutom värmediffusionsförmågan är även temperatur, exponeringstid och fuktinnehåll avgörande faktorer som påverkar stabiliteten. Vid höga temperaturer och hög luftfuktighet kan Maillard-reaktioner*, missfärgning och förändringar i laktosens kristallstruktur eller kristallvatteninnehåll uppstå.
*Maillardreaktionen är en kemisk reaktion mellan reducerande sockerarter och aminogrupperna i proteiner eller aminosyror. Den påskyndas främst av högre temperaturer och ofta även av fukt. Typiska konsekvenser är bildandet av bruna och gulaktiga pigment samt andra möjliga reaktionsprodukter, vilket kan förändra produktens egenskaper.