Giriş
Laktoz monohidrat, ilaç endüstrisinde en yaygın olarak kullanılan yardımcı maddelerden biridir. Kolay temin edilebilirliği, elverişli işleme özellikleri, sıkıştırılabilirliği ve akışkanlığı sayesinde, tablet ve kapsüllerde dolgu maddesi veya seyreltici olarak yaygın olarak kullanılmaktadır. Ürün kalitesinin tutarlılığını sağlamak için, depolama ve işleme sırasında malzemede meydana gelebilecek olası değişiklikleri güvenilir bir şekilde tespit etmek çok önemlidir.
Depolama, nem alımı veya yapısal değişiklikler, toz halindeki farmasötik hammaddelerin fiziksel özelliklerini etkileyebilir. Termal karakterizasyon için yerleşik yöntemlere ek olarak, Işık Flaş Analizi (LFA, Şekil 1'deki şematik gösterim), malzemelerin termal difüzivitesini belirlemeye yönelik hızlı, temassız ve tahribatsız bir tekniktir. Bu yöntemde, düzlem-paralel bir numunenin ön yüzeyi kısa bir enerji darbesi ile ısıtılır; arka yüzeyde meydana gelen sıcaklık artışı bir kızılötesi dedektör tarafından kaydedilir ve termal difüzivitenin belirlenmesinde kullanılır.
Depolama Etkilerini Görünür Kılmak: Taze ve Son Kullanım Tarihi Geçmiş Laktoz
İki adet laktoz monohidrat tozu incelenmiştir: taze bir numune ve son kullanma tarihi geçmiş bir numune. Karşılaştırılabilir numune geometrileri ve temas koşulları elde etmek amacıyla her iki toz da aynı koşullar altında (20 kN basınçta 20 dakika süreyle) pelet haline getirilmiştir. Çalışmanın amacı, oda sıcaklığından 80 °C’ye kadar olan düşük sıcaklık aralığında iki malzemenin termal difüzivitesindeki olası farklılıkları ortaya çıkarmaktı.
Şu cihazla yapılan hassas LFA ölçümleri: LFA 717 HyperFlash®
Ölçümler, LFA 717 HyperFlash® kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Bu cihaz, çok çeşitli malzemelerde termal difüzivitenin son derece hassas ve hızlı bir şekilde ölçülmesi için tasarlanmıştır ve tanımlanmış atmosfer koşulları altında analiz yapılmasına olanak tanır. Bu ölçüm serisinde, analizler argon atmosferi altında, çapı 12,6 mm ve yüksekliği 3 mm olan silindirik peletler üzerinde gerçekleştirilmiştir.
Belirgin Farklılıklar Güvenilir Şekilde Tespit Edildi
Şekil 2, her iki laktoz monohidrat peletinin 25 °C ile 80 °C arasındaki sıcaklık aralığında sıcaklığın bir fonksiyonu olarak termal difüzivitesini göstermektedir. Her iki numune için de sıcaklık arttıkça termal difüzivitede bir azalma gözlemlenmektedir. Bu davranış, yüksek sıcaklıklarda artan fonon-fonon etkileşimlerinin ısı taşınımını etkilediği birçok malzemede görülen tipik eğilime karşılık gelmektedir.
Taze laktoz numunesi, incelenen tüm sıcaklık aralığı boyunca son kullanma tarihi geçmiş numuneye göre daha düşük değerler sergilemektedir. Bu sapma yaklaşık %16’ya kadar çıkmaktadır. Bu fark, taze numunedeki amorf bileşenlerin oranının daha yüksek olmasına bağlanabilir. Amorf bölgeler, pelet içindeki ısı transferini kristal yapılara göre daha fazla engelleyebilir ve bu da daha düşük termal difüziviteye yol açar.
İlaç Kalitesini Değerlendirmede Değerli Bir Araç Olarak LFA
Çalışma, Işık Yayılım Analizi’nin LFA 717 HyperFlash® laktoz monohidrat numuneleri arasındaki malzeme kaynaklı farklılıklara duyarlı olduğunu göstermektedir. 25 °C ile 80 °C arasındaki ılımlı sıcaklık aralığında bile, taze ve son kullanma tarihi geçmiş laktoz arasında termal yayılma katsayısı açısından belirgin farklılıklar tespit edilebilmiştir. Bu nedenle Işık Flaş Analizi, farmasötik yardımcı maddelerin karakterizasyonu ve depolamaya bağlı değişikliklerin değerlendirilmesi için değerli bir yöntemdir.
Ölçüm Verilerine Genel Bakış
| Parametre | Ayar |
|---|---|
| Örnek | Laktoz monohidrat, taze ve son kullanma tarihi geçmiş |
| Cihaz | LFA 717 HyperFlash® |
| Dedektör | MCT |
| Numune tutucu | Ø 12,7 mm, Standart |
| Atmosfer | Argon |
| Isıtma hızı | 10 K/dk |
| Sıcaklık aralığı | 25 °C ila 80 °C |
| Numune boyutları | Ø 12,6 mm, yükseklik 3 mm |
| Değerlendirme modeli | Standart |
| Numune hazırlama | 20 kN basınçta 20 dakika boyunca preslenmiştir |
Sonuç
Termal yayılma katsayısı, ısının laktoz tozu içinde ne kadar hızlı yayıldığını belirler. Sıcaklık profilini ve dolayısıyla tozun maruz kaldığı termal gerilimi belirlediği için, laktozun stabilitesini dolaylı olarak etkiler. Yüksek Termal DifüziviteTermal difüzivite (mm2/s birimiyle a), kararsız ısı iletimini karakterize etmek için malzemeye özgü bir özelliktir. Bu değer, bir malzemenin sıcaklıktaki bir değişikliğe ne kadar hızlı tepki verdiğini açıklar.termal difüzivite, daha hızlı ve daha homojen bir ısınma veya soğuma sağlarken, düşük Termal DifüziviteTermal difüzivite (mm2/s birimiyle a), kararsız ısı iletimini karakterize etmek için malzemeye özgü bir özelliktir. Bu değer, bir malzemenin sıcaklıktaki bir değişikliğe ne kadar hızlı tepki verdiğini açıklar.termal difüzivite sıcaklık gradyanlarına yol açarak tozun farklı bölgelerinin değişen sürelerde termal strese maruz kalmasına neden olabilir.
Isıl yayılma özelliğinin yanı sıra, sıcaklık, maruz kalma süresi ve nem içeriği de stabiliteyi etkileyen önemli faktörlerdir. Yüksek sıcaklık ve nem koşullarında Maillard reaksiyonları*, renk değişimi ve laktoz kristal yapısında veya kristal su içeriğinde değişiklikler meydana gelebilir.
*Maillard reaksiyonu, indirgeyici şekerler ile proteinlerin veya amino asitlerin amino grupları arasında meydana gelen kimyasal bir reaksiyondur. Bu reaksiyon öncelikle yüksek sıcaklıklar ve sıklıkla nem tarafından hızlandırılır. Tipik sonuçlar arasında kahverengi ve sarımsı pigmentlerin oluşumu ile ürünün özelliklerini değiştirebilecek diğer olası reaksiyon ürünleri yer alır.