23.02.2023 by Prof. Dr. Michael Gasik (Aalto University Helsinki, Finland)
Biyomalzemeler üzerine DMA: Görünmeyeni Görmek!
Dr. Michael Gasik'in bir makalesi. Michael Gasik (Aalto Üniversitesi Helsinki, Finlandiya)
Günümüzde, özellikle ortopedik ve dental vakalarda farklı implantlarda kullanılmak üzere birçok biyomateryal türü mevcuttur. Metalik alaşımlar, seramikler ve kompozitler, canlı hücreler olsun ya da olmasın kullanılmaktadır. Doku mühendisliği uygulamalarında yeni dokuların oluşumunu desteklemek ve teşvik etmek için kullanılan farklı iskelelerin uygulama alanı giderek artmaktadır ve bunların birçoğu 3D (biyo)baskı ile yapılmaktadır. Biyolojik doku rejenerasyonu, in vivo davranışı taklit eden doğru biyomekanik özelliklere [1] sahip biyomalzeme yapıları gerektiren en zorlu zorluklardan biri olarak bilinmektedir [2]. Uygun biyomalzemeler, vücudun hasarlı dokuyu yeniden inşa etmesine yardımcı olur ve buna bağlı ağrı ve iyileşme süresini en aza indirir [3].
Dr. Michael Gasik 'in (Aalto Üniversitesi Helsinki, Finlandiya) bu makalesi, biyomalzemeleri ve tıbbi cihazları karakterize etmek ve geliştirmek için kullanılan BEST (Biomaterials Enhanced Simulation Testing) adı verilen dinamik-mekanik analiz tekniğinin (DMA) yeni bir uygulamasını göstermektedir; bu yöntem bilinen classical viskoelastik analizlerin ötesine geçmektedir.
Finlandiya'daki Aalto Üniversitesi'nden (Kimya ve Metalurji Mühendisliği Bölümü) Profesör Michael Gasik 1985 yılında termal analiz uygulamalarında çalışmaya başladı ve neredeyse o zamandan beri NETZSCH-Gerätebau GmbH ile işbirliği yapıyor.
Odak noktası, yüksek sıcaklık uygulamaları ve hidrojen teknolojisi için malzemeler olmuştur. 2000 yılından beri aktif olarak biyomalzemeler, tıbbi cihazlar ve rejeneratif tıp uygulamaları üzerinde çalışmaktadır.arc2019 yılında Avrupa Ortopedik Araştırmalar Derneği'nin Büyükelçisi olarak atanmıştır.
Dr. Michael Gasik, Seqvera Ltd. şirketinin kurucu ortağı ve NETZSCH DMA ekipmanında ilk kez uygulanan BEST yönteminin - Biyomalzemeler Geliştirilmiş Simülasyon Testi - mucididir.
Dr. Michael Gasik'inarch faaliyetlerinin odak noktalarından biri biyomalzemelerin mekanik özelliklerinin belirlenmesidir. Bu bağlamda, NETZSCH DMA 242 Artemis ile oluşturulan DMA verilerini, bu malzemeleri karakterize etmek için daha ileri hesaplamalar için bir temel olarak kullanmaktadır. Yaklaşımı hakkında daha fazla bilgi edinin:
Zorluklar
Biyomateryallerin şekli, tasarımı ve yüzey durumunun yanı sıra implantların geometrisi ve farklı dokuların kalitesi ve konumuna uygunluğu ile ilgili çok sayıda çalışma yapılmış ve klinik veriler toplanmıştır. Görünüşte aynı olan ancak farklı kaynaklardan gelen implante edilmiş malzemeler için de önemli farklılıklar rapor edilmiştir [4]. Kemik ve yumuşak dokuların biyomekanik karakterizasyonu metalik, seramik ve polimer malzemelere göre daha sorunludur. Yayınlanan veri kümeleri genellikle karşılaştırılabilir ölçüm protokollerine ve koşullarına dayanmamakta, bu da tutarlılık eksikliğine yol açmaktadır. Basit, sağlam ve ilgili bilgiler sağlamak söz konusu olduğunda bu verilerin genelleştirilmesi çok zor veya neredeyse imkansızdır.
Biyomekanik karakterizasyon için, özellikleri genellikle "Elastik modülKarmaşık modül (elastik bileşen), depolama modülü veya G', numunelerin genel karmaşık modülünün "gerçek" kısmıdır. Bu elastik bileşen, ölçüm yapılan numunenin katı benzeri veya faz içi tepkisini gösterir. elastik modül" olarak adlandırılan bireysel sayılara yaklaştırmak için genellikle bir malzemenin bir tür elastik veya viskoelastik madde olduğu varsayımına geri dönülür. Ancak bu, yalnızca çok small deformasyonlar için doğrusal elastik malzemelere uyar ve NPL kılavuzları [5] Elastik modülKarmaşık modül (elastik bileşen), depolama modülü veya G', numunelerin genel karmaşık modülünün "gerçek" kısmıdır. Bu elastik bileşen, ölçüm yapılan numunenin katı benzeri veya faz içi tepkisini gösterir. elastik modülü hesaplamak için farklı değerlere yol açabilecek dokuz yöntem listeler. Biyomalzemelerin ve dokuların büyük çoğunluğunun elastik olmadığı açıktır, bu nedenle verileri yapay olarak bazı sabit sayılara indirgemeye çalışmak önemli bir aşırı basitleştirmedir: Örneğin, farklı kaynaklar tarafından 0,1 ila 680 MPa arasında değişen "mukozanın Elastik modülKarmaşık modül (elastik bileşen), depolama modülü veya G', numunelerin genel karmaşık modülünün "gerçek" kısmıdır. Bu elastik bileşen, ölçüm yapılan numunenin katı benzeri veya faz içi tepkisini gösterir. elastik modülünü" bilmenin faydası ne olabilir?
Ne yazık ki, atalet etkileri (yüksek frekanslar) veya cihaz limitleri (düşük frekanslar) ile ilgili konular yayınlanan test protokollerinde her zaman yeterince belgelenmemektedir. Cihaz ataleti ortadan kaldırılsa bile, numunenin kendisi her zaman sonlu atalete sahip olacaktır ve bu da momentum difüzyonu, viskoelastik dalgalar ve ikincil akışlardan kaynaklanan artefaktlar üretebilir - bunların tümü homojen ve doğrusal deformasyon varsayımını ihlal edebilir [6]. Daha sofistike modellerde önemli sayıda yapay uydurma parametresi vardır ve bu tür testlerin mevcut standartlar, protokoller ve geçici test yöntemleri dahilinde gerçekleştirilmesinde büyük deneysel zorluklar vardır [7].
3D biyo-baskı gibi süreçler için, biyo-mürekkeplerin özelliklerini kontrol etmek, akışı ve hücrelerin canlılığı üzerindeki etkisini yönetmek ve baskıdan sonra ve implantasyon sırasında yapıların optimum biyofiziksel özelliklerini sağlamak gibi üstesinden gelinmesi gereken çeşitli zorluklar vardır [8]. 3D mikro ortamda kontrol ile daha yüksek çözünürlük ve hız gereklidir ve uzay ve zaman ölçeğinde mekanik ve taşıma özelliklerinin optimal bir kombinasyonu elde edilmelidir; bunlar özellikle difüzyonla sınırlı vaskülarizasyon için gereklidir. Yeni Tıbbi Cihaz Yönetmelikleri (2017/745), uygun mekanik değerlendirmenin yapılmasını ve bunun sonucunda Sağlık Teknolojisi Değerlendirme Yönetmeliklerine (2021/2282) uyulmasını talep etmektedir.
Ne yazık ki, birçok farklı biyofiziksel test yöntemi oldukça farklı sonuçlar vermektedir ve gerçekçi, doğru özellikler elde etmek kolay değildir. Farklılıkların birçok nedeni vardır - düzensiz temas, faz durumu, atalet ve elastik kararsızlık etkileri, yanlış varsayılan modellerle uyum, gerinim tanımında sınırlama, uygun yükleme geçmişi değerlendirmesinin eksikliği vb. Bu nedenle, sadece belirli sayılar üretmek yerine hem bir biyomateryalin davranışını hem de süreçteki performansını ölçebilen sağlam bir yaklaşıma sahip olmak çok önemlidir.
BEST Konsepti
Bu zorlukların üstesinden gelmek için patentli BEST yöntemini(Biyomalzemeler Geliştirilmiş Simülasyon Testi) geliştirdik. Bu yöntem hidrojeller, 3D baskılı yapılar ve kontrollü ilaç dağıtımı dahil olmak üzere birçok sert ve yumuşak biyomalzeme için uygulanabilir. BEST çözümleri, özellikle uygunsuz ve parçalı testlerden kaynaklanan sorunları hedeflemekte ve temel bir nedensellik ilkesine dayanan entegre bir yaklaşım üzerine kurulmuştur: "Uyaran uygulanmadan önce numune tarafından hiçbir yanıt yoktu."
BEST, DMA ortamında gerekli tutarlı uyaranlarla kontrollü koşullar altında gerçekleştirilir. Numunenin özelliklerinde zaman, faz ve uyaran alanlarındaki değişiklikleri değerlendirir [9]. İşlem sonrası BEST, kullanıcının malzeme modelini select adresine göndermesini gerektirmeden verileri entegre eder, numunenin geçmişini karıştırır ve bilinmeyen değerleri çıkarır (veri analizi esasen modelsizdir). Tescilli bir kuantum regresyon algoritması ile elde edilen değişmez parametreler, numune geçmişini birleştirerek bir biyomateryalin gelişiminin konumunu ve yönünü gösterir [10].
BEST'in en önemli özelliği, genellikle kullanıcı tarafından keşfedilmemiş olan DMA verilerinin değişmez şekilde işlenmesidir. Bu yeni yöntem, birçok modelde doku özelliklerinin doğrusallığındaki yaygın sınırlamaların, yani doğrusal viskoelastisitede kullanılan Fourier dönüşümü için genellikle geçerli olmayan bir ölçekleme özelliği (homojenlik) ve bir süperpozisyon özelliğinin (toplanabilirlik) üstesinden gelir.
Bu nedenle BEST, doğru bir test protokolü uygular ve tek bir numuneden/testten parametreleri çıkarmak için idempotent yöntemler kullanır, karmaşık matematik kullanmadan (karmaşık modüllere gerek yoktur) veya doğrusallık varsayımı olmadan yüksek çıktı verileri elde eder ve diğer reoloji verilerini de değerlerini kaybetmeyecek şekilde yeniden işleyebilir.
DMA Uygulama Örneği
Burada gösterilen örnekte, yukarıda açıklanan yöntem, varsayılan bir model kullanmadan 3D biyo-baskı için akrilik hidrojelin özelliklerini karakterize etmek üzere NETZSCH DMA 242 Artemis® ile yapılan ölçümlere dayanarak uygulanmıştır. Jel, 29G iğneli 1 mL'lik bir şırıngaya yerleştirilmiş ve genellikle bükme için kullanılan özelleştirilmiş DMA numune tutucusuna yerleştirilmiştir; 25°C'de kademeli SürünmeSünme, sabit bir kuvvet altında zamana ve sıcaklığa bağlı plastik deformasyonu tanımlar. Bir kauçuk bileşiğine sabit bir kuvvet uygulandığında, kuvvetin uygulanması nedeniyle elde edilen ilk deformasyon sabit değildir. Deformasyon zamanla artacaktır.sürünme modunda test edilmiştir.
Şekil 1, uygulanan yerel basınç (kPa) başına normalize edilmiş, tanımlanmış bir iğne memesi yoluyla ekstrüde edilen jel miktarı (µL) için deneysel verileri göstermektedir. Bu veriler, akış kinetiğinin zaman ve uygulanan basınçla doğrusal olmadığını açıkça ortaya koymaktadır ve bu bağımlılıkları tanımlamak için herhangi bir malzeme modelini select adresinde bulmanın kolay bir yolu yoktur.
Bu verilerden BEST yöntemi, bu enjeksiyon koşulları altında jelin viskoz sertliği ve hafıza değeri için zamanla değişmeyen değerler çıkarmıştır [9,10] (Şekil 2). Burada, eğriler neredeyse doğrusaldır ve çizgilerin eğimleri uygulanan tüm basınçlar için neredeyse sabittir (kPa cinsinden sayılar). Bu, Newtonyen olmayan davranış sergilemesine rağmen jelin modelsiz değişmez değerler açısından doğrusal olduğu anlamına gelir. Sayısal değerlerin uygulanan basınçla monotonik olmayan bir şekilde değiştiği de görülebilir, bu da akışı etkileyen farklı sınırlayıcı olayların olabileceğini ortaya koymaktadır. Akış gelişiminin etkisini görmek için, hafıza değerlerinin uygulanan basınca karşı grafiği Şekil 3'te gösterilmiştir. Bu harita, şırıngadaki jelin sürtünme, akış direnci ve muhtemelen bellek değerlerinin birlikten çok daha düşük olduğu düşük basınçlarda kaymama etkileriyle karşı karşıya olduğunu göstermektedir. Yaklaşık 65 kPa'dan sonra - başlangıç - bu değerler yükselir ve jelin daha gelişmiş bir akışa ulaştığına işaret eder.
Sunulan yöntem, mürekkep reolojik parametrelerini ayrı ayrı belirlemeye gerek kalmadan, nozül, geometri, basınç, zaman ve diğer işlem koşullarına bağlı olarak değişmez değerleri belirleyebilir ve bunları 3D biyo-baskı süreçlerinin modelsiz tahmininde kullanabilir. BEST yöntemi, 3D baskı sürecinin daha ileri tahmin modellemesi için "ilk elden" veriler üretir ve 3D baskılı dokuların ve yapıların karakterizasyonu için aynı felsefeyi uygular.
ÖZET
Geliştirilen yaklaşım, malzemelerin "görünmeyen" özelliklerini ve bunların uyarıcılar ve çevre ile etkileşimlerini görme kabiliyetini göstermektedir. Bu şekilde, dinamik-mekanik analiz (DMA), elastik modüller ve kayıp tanjantından çok daha fazla bilgi sağlayabilir. BEST işleme kullanılarak, çeşitli amaçlar için (bazı durumlarda tek bir numuneden veya testten bile) birçok okuma elde edilebilir. Örneğin, agrega modülü; karakteristik Deborah süresi; SürünmeSünme, sabit bir kuvvet altında zamana ve sıcaklığa bağlı plastik deformasyonu tanımlar. Bir kauçuk bileşiğine sabit bir kuvvet uygulandığında, kuvvetin uygulanması nedeniyle elde edilen ilk deformasyon sabit değildir. Deformasyon zamanla artacaktır.sürünme uyumu; etkili sıvı difüzivitesi ve geçirgenliği/izin verilebilirliği; dinamikteki sıvı akışı için eşdeğer kanal boyutu; malzeme hafıza değeri; şişme basıncı ve daha fazlasını tek bir deneyde elde etmek mümkündür. BEST uygulaması modelsiz olduğundan ve herhangi bir uydurma parametresi gerektirmediğinden, bu sadece biyomalzemelerin ötesine geçer; ayrıca, önceden oluşturulmuş test verilerine de uygulanabilir.
Literatür:
[1] Hubbell J.A. Nature Biotechnol. 13 (1995) 565-576.
[2] Gasik M. Bilim ve Teknoloji. Techn. Adv. Mater. 18 (2017) 550-562.
[3] Chung C., Burdick J.A. Adv. Drug Delivery Rev. 60 (2008) 243-262.
[4] Gasik M., Lambert F., Bacevic M., Malzemeler 14 (2021) 2845.
[5] Lord J.D., Morrell R. Ölçüm İyi Uygulama Kılavuzu No. 98; NPL Teddington, Birleşik Krallık (2006)
[6] Ewoldt R.H., Johnston M.T., Caretta L.M. In: Biyolojik Sistemlerdeki Karmaşık Akışkanlarspringer, Almanya (2015).
[7] Vrana N.E., Knopf-Marques H., Barthes J. (Eds.) Organ ve Doku Rejenerasyonu için Biyomalzemeler; Woodhead Publ. İNGILTERE (2020).
[8] Jammalamadaka U., Tappa K. J. Fonksiyonel. Biomater. 9 (2018) 22
[9] Gasik M., Bilotsky Y. Patent US 10379106 B2 (2019).
[10] Gasik M.Patent US 10809171 B2 (2020).
İletişim:
Prof. Dr. Michael Gasik, Dr. Sci.
Terkko Sağlık Merkezi, Bina 14
Helsinki Üniversitesi Merkez Hastane Bölgesi
Haartmaninkatu 4, FIN-00290 Helsinki
www.seqvera.com
Dr. Michael Gasik'e bu makale vearch çalışmaları hakkında verdiği bilgiler için çok teşekkür ederiz.
