Εισαγωγή
Η συμπίεση ορίζεται ως ο "σχηματισμός ενός στερεού δείγματος καθορισμένης γεωμετρίας με συμπίεση σε σκόνη" [1]. Η συμπίεση μιας φαρμακευτικής σκόνης σε δισκίο αποτελείται από τρία διαφορετικά στάδια. Πρώτον, η σκόνη που περιέχει το δραστικό συστατικό και τα διάφορα έκδοχα γεμίζεται στη μήτρα. Σε ένα δεύτερο βήμα, η σκόνη συμπιέζεται. Τέλος, το δισκίο εκτοξεύεται και μπορεί να συσκευαστεί.
Η αποτελεσματικότητα της επεξεργασίας, ιδίως στο πρώτο βήμα, εξαρτάται από τη ρευστότητα του σκευάσματος [2]. Με τη σειρά τους, πολλοί παράγοντες επηρεάζουν τη συμπεριφορά ροής των κόνεων: μέγεθος σωματιδίων και κατανομή μεγέθους σωματιδίων, περιεκτικότητα σε υγρασία, θερμοκρασία, αλληλεπιδράσεις των εκδόχων μεταξύ τους, αλληλεπιδράσεις μεταξύ του δραστικού συστατικού και των εκδόχων κ.λπ.
Τα σκευάσματα που χρησιμοποιούνται στη φαρμακοβιομηχανία για την παραγωγή δισκίων είναι ένα μείγμα διαφορετικών σκονών που μπορούν να αλληλεπιδράσουν και να επηρεάσουν την επεξεργασία του δισκίου. Στη συνέχεια, μελετάμε την επίδραση του στεατικού μαγνησίου στην αλληλεπίδραση των σωματιδίων λακτόζης που έχουν υποστεί ξήρανση με ψεκασμό.
Υλικά
Δύο εμπορικά δείγματα υποβλήθηκαν σε ρεολογική ανάλυση:
- Μονοϋδρική α-λακτόζη, αποτελούμενη από 10% έως 20% της άμορφης φάσης και 90% έως 80% της κρυσταλλικής φάσης
- Στεατικό μαγνήσιο
Μέθοδος
Προετοιμασία δείγματος
Η λακτόζη και το στεατικό μαγνήσιο μετρήθηκαν όπως παραλήφθηκαν. Παρασκευάστηκαν και μετρήθηκαν τρία μείγματα ψεκασμένης λακτόζης με στεατικό μαγνήσιο 1% (κ.β.) υπό τις ίδιες συνθήκες με τις καθαρές ουσίες. Τα μείγματα παρασκευάστηκαν λίγο πριν από τις μετρήσεις.
Οι σκόνες χτυπήθηκαν με το χέρι 10 φορές ώστε να επιτευχθεί όγκος 31 ml, ο οποίος αντιστοιχεί σε 20 g λακτόζης και μίγματος λακτόζης-στεατικού μαγνησίου ή 9,5 g στεατικού μαγνησίου.
Ρεολογικές μετρήσεις
Για τη διεξαγωγή των μετρήσεων χρησιμοποιήθηκε ένα Kinexus ultra+ Prime εξοπλισμένο με κυλινδρικό φυσίγγιο. Ένα κύπελλο με διάμετρο 37 mm εισήχθη στο κυλινδρικό φυσίγγιο και ένα μεταλλικό φτερό 2 λεπίδων (διάμετρος: 32,5 mm, ανοξείδωτος χάλυβας 1.4404) χρησιμοποιήθηκε ως άνω γεωμετρία.
Στο κύπελλο τοποθετήθηκε όγκος 31 ml σκόνης. Η άνω γεωμετρία εισήχθη στο κύπελλο με σταθερή γωνιακή ταχύτητα 5 rad∙s-1 και κατέβηκε με σταθερή ταχύτητα 1 mm∙s-1 έως ότου επιτευχθεί απόλυτο διάκενο 5 mm.
Ρευστοποίηση
Κάθε δείγμα υποβλήθηκε σε ένα βήμα ρευστοποίησης που αποτελούνταν από μια ράμπα διατμητικού ιξώδους μεταξύ 100 s-1 και 3.000 s-1 ακολουθούμενη από 5 λεπτά ανάπαυσης. Κατά τη διάρκεια αυτού του βήματος μειώνονται οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των σωματιδίων [2] και διαγράφεται η επίδραση του ιστορικού του δείγματος.
Η ρευστότητα της σκόνης είναι πολύ ευαίσθητη σε διάφορους παράγοντες, π.χ. στην αποθήκευση και την προετοιμασία του δείγματος. Μετά το βήμα ρευστοποίησης και μερικά λεπτά ηρεμίας, όλα τα υλικά είχαν υποβληθεί στην ίδια προετοιμασία και είχαν το ίδιο ιστορικό.
Σάρωση πλάτους
Μετά το βήμα ρευστοποίησης, πραγματοποιήθηκε σάρωση πλάτους στη σκόνη σε ελεγχόμενη θερμοκρασία 25 °C και ελεγχόμενη συχνότητα 1 Hz. Κατά τη διάρκεια της μέτρησης, η διατμητική τάση μεταβαλλόταν από 0,01 Pa έως 50 Pa. Κάθε υλικό μετρήθηκε τρεις φορές με νέα φόρτιση.
Μέθοδος προσδιορισμού της πυκνότητας ενέργειας συνοχής,Ec
Η ενέργεια συνοχής της σκόνης δηλώνει την ενέργεια που απαιτείται για τον διαχωρισμό δύο σωματιδίων που βρίσκονται σε επαφή. Η πυκνότητα ενέργειας συνοχής,Ec, είναι ο λόγος της ενέργειας συνοχής προς τον όγκο των σωματιδίων. [3]
Μπορεί να προσδιοριστεί ως το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη της διατμητικής τάσης έναντι της διατμητικής παραμόρφωσης που μετράται στη γραμμική ιξωδοελαστική περιοχή (LVR) μιας σάρωσης πλάτους (βλέπε επίσης σχήμα 1).
γ(κρίσιμη): διατμητική παραμόρφωση στο τέλος της γραμμικής περιοχής
σ´= Ελαστική διατμητική τάση
Στο LVR, ισχύουν τα ακόλουθα: G´ = σ'/ γ ´
Έτσι, η (1) μπορεί να επαναδιατυπωθεί ως εξής:
Με απλουστευμένο τρόπο, η σκόνη αναπαρίσταται ως ένα ιξωδοελαστικό υλικό, το οποίο μπορεί να χαρακτηριστεί ως ένας συνδυασμός ελατηρίων και dashpots. Η σταθερότητα του υλικού, στην προκειμένη περίπτωση η συνοχή της σκόνης, μπορεί να ποσοτικοποιηθεί με το ελαστικό μέρος (που σχετίζεται με τα ελατήρια) της μηχανικής ενέργειας. Το ιξώδες μέρος δεν συμβάλλει στη συνοχή επειδή οι τάσεις που επιβάλλονται στο dashpots δεν αποθηκεύονται, αλλά χάνονται ως θερμότητα.
Κατά συνέπεια, η πυκνότητα ενέργειας συνοχής υπολογίζεται με τις τιμές του ελαστικού μέτρου διάτμησης κατά τη διάρκεια του πλατώ LVR και της τάσης στο τέλος του πλατώ.
Αποτελέσματα μετρήσεων και συζήτηση
Το φαινόμενο διατμητικό ιξώδες που προκύπτει από το στάδιο ρευστοποίησης που πραγματοποιείται σε λακτόζη που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό παρουσιάζεται στο σχήμα 2. Μειώνεται με την αύξηση των ρυθμών διάτμησης και φτάνει σε ένα πλατώ στα 1000 s-1. Αυτή η ανεξαρτησία του φαινομενικού ιξώδους διάτμησης σε σχέση με τον ρυθμό διάτμησης στην περιοχή υψηλών ρυθμών διάτμησης δείχνει ότι ο εφαρμοζόμενος ρυθμός διάτμησης ήταν αρκετά υψηλός ώστε να διαγράψει το ιστορικό του δείγματος.
Στο Σχήμα 3 απεικονίζονται οι καμπύλες του μέτρου ελαστικής διάτμησης που προκύπτουν από τρεις σαρώσεις πλάτους που πραγματοποιήθηκαν σε λακτόζη που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό αμέσως μετά το στάδιο ρευστοποίησης, για τρία διαφορετικά φορτία. Η καλή επαναληψιμότητα των καμπυλών επιβεβαιώνει ότι τα δείγματα είχαν την ίδια κατάσταση μετά τη φάση προετοιμασίας.
Σε χαμηλές παραμορφώσεις, οι καμπύλες παραμένουν σταθερές: Η σκόνη βρίσκεται στη γραμμική ιξωδοελαστική περιοχή, όπου οι εφαρμοζόμενες παραμορφώσεις δεν οδηγούν σε δομική διάσπαση και η εφαρμοζόμενη διατμητική παραμόρφωση είναι ανάλογη της προκύπτουσας διατμητικής τάσης. Σε παραμόρφωση 4E-03 έως 5E-03%, το υλικό εγκαταλείπει τη γραμμική ιξωδοελαστική περιοχή. Αυτό σημαίνει ότι για τη χρονική κλίμακα της χρησιμοποιούμενης συχνότητας (1Hz), η σκόνη αρχίζει να ρέει.
Στο Σχήμα 4 απεικονίζονται οι καμπύλες του μέτρου ελαστικής διάτμησης που προκύπτουν από τις τρεις σαρώσεις πλάτους που πραγματοποιήθηκαν στο στεατικό μαγνήσιο. Η τιμή του μέτρου ελαστικής διάτμησης στο γραμμικό ιξωδοελαστικό πλάτωμα είναι σχεδόν μια δεκαετία χαμηλότερη από ό,τι για τη λακτόζη που έχει υποστεί ξήρανση με ψεκασμό, ενώ το πλάτωμα είναι ευρύτερο.
Στο Σχήμα 5 παρουσιάζονται οι τρεις καμπύλες που λαμβάνονται για το μείγμα. Προφανώς, το πλατώ LVR είναι μικρότερο για αυτό το δείγμα από ό,τι για τη λακτόζη και το στεατικό μαγνήσιο που λαμβάνονται μόνα τους.
Για καλύτερη συγκρισιμότητα, όλες οι καμπύλες απεικονίζονται στο σχήμα 6.
Το τέλος της γραμμικής ιξωδοελαστικής περιοχής προσδιορίστηκε αυτόματα από το λογισμικό μέτρησης και αξιολόγησης. Για το σκοπό αυτό, λήφθηκαν υπόψη τα σημεία από διατμητική παραμόρφωση 1E-03%. Προσδιορίστηκε η μέση τιμή του μέτρου ελαστικής διάτμησης στο οροπέδιο LVR καθώς και η διατμητική τάση στην οποία το μέτρο ελαστικής διάτμησης χάνει το 5% αυτής της μέσης τιμής. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα αποτελέσματα για τις τρεις μετρήσεις που πραγματοποιήθηκαν σε κάθε σκόνη καθώς και την υπολογισμένη πυκνότητα ενέργειας συνοχής σύμφωνα με την εξίσωση (2).
Πίνακας 1: Πυκνότητα ενέργειας συνοχής που προσδιορίστηκε στα τρία δείγματα
Υλικό | Μέτρηση | Παραμόρφωση διάτμησης [%} | Ελαστική διάτμηση [Pa] | Πυκνότητα ενέργειας συνοχής [Pa} | |
|---|---|---|---|---|---|
| Μεμονωμένες τιμές | Μέση τιμή | ||||
| Λακτόζη που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| Στεατικό μαγνήσιο | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
Μείγμα λακτόζης που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό και 1% στεατικό μαγνήσιο | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
Η λακτόζη που ξηραίνεται με ψεκασμό έχει χαμηλότερη πυκνότητα ενέργειας συνοχής από το στεατικό μαγνήσιο και, συνεπώς, καλύτερες ιδιότητες ρευστότητας. Το στεατικό μαγνήσιο χρησιμοποιείται συνήθως ως λιπαντικό για να διευκολύνει την εκτίναξη ενός δισκίου από τη μήτρα μετά τη συμπίεση της σκόνης. Παρόλο που θεωρείται συνεκτική σκόνη, σε χαμηλές συγκεντρώσεις έχει ολισθητική δράση [4]. Όπως αναμενόταν, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το συστατικό αυτό βελτιώνει τις ιδιότητες ρευστότητας της σκόνης λακτόζης, εάν προστεθεί στη συγκέντρωση small του 1% βάρους. Η συμπεριφορά αυτή οφείλεται στην ικανότητά του να προσκολλάται στην επιφάνεια των άλλων συστατικών του μείγματος σκόνης, επιτρέποντάς του να γεμίζει τα επιφανειακά κενά και να δημιουργεί σωματίδια με λιγότερη τριβή, βελτιώνοντας έτσι τις ιδιότητες ροής [4].
Συμπέρασμα
Η πυκνότητα ενέργειας συνοχής τριών κόνεων προσδιορίστηκε μέσω μετρήσεων που πραγματοποιήθηκαν με το ρεόμετρο περιστροφής NETZSCH Kinexus. Η μέθοδος χρησιμοποιεί ένα βήμα ρευστοποίησης που ακολουθείται από ένα χρόνο ανάπαυσης πριν από την πραγματική σάρωση πλάτους. Η συνοχή της σκόνης σχετίζεται με τη διατμητική τάση στο τέλος του γραμμικού ιξωδοελαστικού πλατώματος και με το μέτρο ελαστικής διάτμησης στο πλατώμα. Όσο υψηλότερη είναι η πυκνότητα ενέργειας συνοχής που προκύπτει από τη σάρωση πλάτους, τόσο χειρότερες είναι οι ιδιότητες ρευστότητας της σκόνης.
Με τη μέθοδο αυτή κατέστη δυνατή η διερεύνηση της επιρροής μιας ποσότητας small στεατικού μαγνησίου στη ρευστότητα της λακτόζης που ξηραίνεται με ψεκασμό.