Laktoz Tozunun Toz Hücresi ile Etkileşimi

Giriş

Sıkıştırma, "toz sıkıştırma yoluyla tanımlanmış geometriye sahip katı bir numunenin oluşturulması" olarak tanımlanmaktadır [1]. Bir farmasötik tozun tablet haline getirilmesi üç farklı adımdan oluşur. İlk olarak, etken madde ve farklı yardımcı maddeleri içeren toz kalıba doldurulur. İkinci adımda toz sıkıştırılır. Son olarak, tablet dışarı atılır ve paketlenebilir.

Özellikle ilk adımda işlemenin verimliliği, formülasyonun akışkanlığına bağlıdır [2]. Buna karşılık, tozların akış davranışını birçok faktör etkiler: partikül boyutu ve partikül boyutu dağılımı, nem içeriği, sıcaklık, yardımcı maddelerin birbirleriyle etkileşimleri, aktif bileşen ve yardımcı maddeler arasındaki etkileşimler vb.

İlaç endüstrisinde tablet üretimi için kullanılan formülasyonlar, etkileşime girebilen ve tabletin işlenmesini etkileyebilen farklı tozların bir karışımıdır. Aşağıda, magnezyum stearatın spreyle kurutulmuş laktoz partiküllerinin etkileşimi üzerindeki etkisi incelenmektedir.

Malzemeler

İki ticari numune reolojik analize tabi tutulmuştur:

• Püskürtülerek kurutulmuş α-laktoz monohidrat, amorf fazın %10 ila %20'sinden ve kristal fazın %90 ila %80'inden oluşmaktadır
• Magnezyum stearat

Yöntem

Örnek Hazırlama

Püskürtülerek kurutulmuş laktoz ve magnezyum stearat alındığı gibi ölçülmüştür. Püskürtülerek kurutulmuş laktozun %1 (w/w) magnezyum stearat ile üç karışımı hazırlanmış ve saf maddelerle aynı koşullar altında ölçülmüştür. Karışımlar ölçümlerden hemen önce hazırlanmıştır.

Tozlar, 20 g laktoz ve laktoz-magnezyum stearat karışımına veya 9,5 g magnezyum stearata karşılık gelen 31 ml'lik bir hacim elde etmek için elle 10 kez vurulmuştur.

Reolojik Ölçümler

Ölçümleri gerçekleştirmek için silindir kartuş ile donatılmış bir Kinexus ultra+ Prime kullanılmıştır. Silindir kartuşa 37 mm çapında bir kap yerleştirilmiş ve üst geometri olarak 2 bıçaklı bir metal kürek (çap: 32,5 mm, paslanmaz çelik 1.4404) kullanılmıştır.

Kabın içine 31 ml hacminde toz yerleştirilmiştir. Üst geometri, 5 ^rad∙s-1 sabit açısal hızda kabın içine sokulmuş ve 5 ^mm mutlak boşluğa ulaşılana kadar 1 mm∙s-1 sabit hızda indirilmiştir.

Akışkanlaştırma

Her numune, 100 s-1 ile 3.000 s-1 arasında bir kayma viskozitesi rampası ve ardından 5 dakikalık bir dinlenmeden oluşan bir akışkanlaştırma adımına tabi tutulmuştur. Bu adım sırasında partiküller arasındaki etkileşimler azaltılır [2] ve numune geçmişinin etkisi silinir.

Toz akışkanlığı, numune depolama ve hazırlama gibi farklı faktörlere karşı çok hassastır. Akışkanlaştırma adımından ve birkaç dakikalık dinlenmeden sonra, tüm malzemeler aynı hazırlığa tabi tutulmuş ve aynı geçmişe sahip olmuştur.

Genlik Taraması

Akışkanlaştırma adımından sonra, toz üzerinde 25°C'lik kontrollü bir sıcaklıkta ve 1 Hz'lik kontrollü bir frekansta bir genlik taraması gerçekleştirilmiştir. Ölçüm sırasında kayma gerilimi 0,01 Pa ila 50 Pa arasında değişmiştir. Her malzeme yeni bir yükleme ile üç kez ölçülmüştür.

Kohezyon Enerji Yoğunluğunu Belirleme Yöntemi,_Ec

Tozun kohezyon enerjisi, temas halindeki iki parçacığı ayırmak için gereken enerjiyi ifade eder. Kohezyon enerjisi yoğunluğu,_Ec, kohezyon enerjisinin ve parçacık hacminin oranıdır. [3]

Bir genlik taramasının doğrusal viskoelastik bölgesinde (LVR) ölçülen kayma gerilmesine karşı kayma gerilmesi eğrisinin altındaki alan olarak belirlenebilir (ayrıca bkz. Şekil 1).

γ_(kritik): doğrusal bölgenin sonundaki kayma gerilmesi
σ´= Elastik kayma gerilmesi

LVR'de aşağıdakiler geçerlidir: G´ = σ'/ γ ´

Böylece (1) aşağıdaki gibi yeniden yazılabilir:

Basitleştirilmiş bir şekilde, toz viskoelastik bir malzeme olarak temsil edilir ve bu malzemenin kendisi yaylar ve dashp'ın bir kombinasyonu olarak karakterize edilebilirots. Malzemenin stabilitesi, bu durumda tozun kohezyonu, mekanik enerjinin elastik kısmı (yaylarla ilgili) ile ölçülebilir. Viskoz kısım kohezyona katkıda bulunmaz çünkü dashpots üzerine uygulanan gerilmeler depolanmaz, ancak ısı olarak kaybolur.

Sonuç olarak, kohezyon enerji yoğunluğu, LVR platosu sırasındaki elastik kayma modülü değerleri ve platonun sonundaki gerinim ile hesaplanır.

Ölçüm Sonuçları ve Tartışma

Püskürtülerek kurutulmuş laktoz üzerinde gerçekleştirilen akışkanlaştırma adımından kaynaklanan görünür kayma viskozitesi Şekil 2'de gösterilmektedir. Artan kayma hızları ile azalır ve 1000 ^s-1'de bir platoya ulaşır. Görünür kayma viskozitesinin yüksek kayma hızı aralığındaki kayma hızına göre bu bağımsızlığı, uygulanan kayma hızının numune geçmişini silecek kadar yüksek olduğunu göstermektedir.

Şekil 3, üç farklı yükleme için akışkanlaştırma adımından hemen sonra spreyle kurutulmuş laktoz üzerinde gerçekleştirilen üç genlik taramasından elde edilen elastik kesme modülü eğrilerini göstermektedir. Eğrilerin iyi tekrarlanabilirliği, numunelerin hazırlık aşamasından sonra aynı durumu paylaştığını doğrulamaktadır.

Düşük deformasyonlarda eğriler sabit kalmaktadır: Toz, uygulanan deformasyonların herhangi bir yapısal bozulmaya yol açmadığı ve uygulanan kayma gerilmesinin ortaya çıkan kayma gerilmesiyle orantılı olduğu doğrusal viskoelastik bölgededir. 4E-03 ila %5E-03'lük bir gerinimde malzeme doğrusal viskoelastik bölgeyi terk eder. Bu, kullanılan frekansın (1Hz) zaman ölçeği için tozun akmaya başladığı anlamına gelir.

Şekil 4, magnezyum stearat üzerinde gerçekleştirilen üç genlik taramasından elde edilen elastik kayma modülü eğrilerini göstermektedir. Doğrusal viskoelastik platodaki elastik kayma modülü değeri, spreyle kurutulmuş laktozdan neredeyse on yıl daha düşüktür ve plato daha geniştir.

Şekil 5, karışım için elde edilen üç eğriyi göstermektedir. Açıkça görüldüğü üzere, LVR platosu bu numune için tek başına alınan laktoz ve magnezyum stearattan daha kısadır.

Daha iyi karşılaştırılabilirlik için, tüm eğriler şekil 6'da çizilmiştir.

Doğrusal viskoelastik bölgenin sonu ölçüm ve değerlendirme yazılımı tarafından otomatik olarak belirlenmiştir. Bunun için %1E-03'lük bir kayma geriniminden itibaren noktalar dikkate alınmıştır. LVR platosundaki elastik kayma modülünün ortalama değeri, elastik kayma modülünün bu ortalama değerin %5'ini kaybettiği kayma gerilmesi ile birlikte belirlenmiştir. Tablo 1, her bir toz üzerinde gerçekleştirilen üç ölçümün sonuçlarını ve denklem (2) uyarınca hesaplanan kohezyon enerji yoğunluğunu özetlemektedir.

Tablo 1: Üç numune üzerinde belirlenen kohezyon enerji yoğunluğu

Püskürtülerek kurutulmuş laktoz, magnezyum stearattan daha düşük bir kohezyon enerjisi yoğunluğuna ve dolayısıyla daha iyi akışkanlık özelliklerine sahiptir. Magnezyum stearat normalde toz sıkıştırma işleminden sonra tabletin kalıptan çıkmasını kolaylaştırmak için kayganlaştırıcı olarak uygulanır. Yapışkan bir toz olarak kabul edilmesine rağmen, düşük konsantrasyonlarda kayganlaştırıcı bir etkiye sahiptir [4]. Beklendiği gibi, sonuçlar bu bileşenin small %1 ağırlık konsantrasyonunda eklendiğinde laktoz tozunun akışkanlık özelliklerini geliştirdiğini göstermektedir. Bu davranış, toz karışımının diğer bileşenlerinin yüzeyine yapışarak yüzey boşluklarını doldurmasına ve daha az sürtünmeli partiküller oluşturmasına ve böylece akış özelliklerini iyileştirmesine bağlıdır [4].

Sonuç

Üç tozun kohezyon enerji yoğunluğu, NETZSCH Kinexus rotasyonel reometre ile yapılan ölçümler aracılığıyla belirlenmiştir. Yöntem, bir akışkanlaştırma adımı ve ardından gerçek genlik taramasından önce bir dinlenme süresi kullanır. Tozun kohezyonu, doğrusal viskoelastik platonun sonundaki kayma gerilmesi ve platodaki elastik kayma modülü ile ilişkilidir. Genlik taramasından kaynaklanan kohezyon enerji yoğunluğu ne kadar yüksek olursa, tozun akışkanlık özellikleri o kadar zayıf olur.

Bu yöntemle small magnezyum stearat miktarının spreyle kurutulmuş laktozun akışkanlığı üzerindeki etkisini araştırmak mümkün olmuştur.