Introduction
Le compactage est défini comme la "formation d'un échantillon solide de géométrie définie par compression de poudre" [1]. Le compactage d'une poudre pharmaceutique en un comprimé consiste en trois étapes différentes. Tout d'abord, la poudre contenant le principe actif et les différents excipients est introduite dans la matrice. Dans un deuxième temps, la poudre est comprimée. Enfin, le comprimé est éjecté et peut être emballé.
L'efficacité du traitement, en particulier lors de la première étape, dépend de la fluidité de la formulation [2]. De nombreux facteurs influencent le comportement d'écoulement des poudres : la taille des particules et leur distribution, la teneur en humidité, la température, les interactions des excipients entre eux, les interactions entre l'ingrédient actif et les excipients, etc.
Les formulations utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour la production de comprimés sont un mélange de différentes poudres qui peuvent interagir et affecter le traitement du comprimé. Dans ce qui suit, nous étudions l'impact du stéarate de magnésium sur l'interaction des particules de lactose séchées par atomisation.
Matériaux
Deux échantillons commerciaux ont été soumis à une analyse rhéologique :
- Α-lactose monohydraté séché par atomisation, composé de 10 à 20 % de la phase amorphe et de 90 à 80 % de la phase cristalline
- Stéarate de magnésium
Méthode
Préparation des échantillons
Le lactose et le stéarate de magnésium séchés par pulvérisation ont été mesurés tels quels. Trois mélanges de lactose séché par pulvérisation et de stéarate de magnésium à 1 % (p/p) ont été préparés et mesurés dans les mêmes conditions que les substances pures. Les mélanges ont été préparés juste avant les mesures.
Les poudres ont été tapotées manuellement 10 fois afin d'obtenir un volume de 31 ml, ce qui correspond à 20 g de lactose et de mélange lactose-stéarate de magnésium ou à 9,5 g de stéarate de magnésium.
Mesures rhéologiques
Un Kinexus ultra+ Prime équipé d'une cartouche cylindrique a été utilisé pour effectuer les mesures. Une coupelle d'un diamètre de 37 mm a été introduite dans la cartouche cylindrique et une palette métallique à deux pales (diamètre : 32,5 mm, acier inoxydable 1.4404) a été utilisée comme géométrie supérieure.
Un volume de 31 ml de poudre a été placé dans la coupelle. La géométrie supérieure a été introduite dans la coupelle à une vitesse angulaire constante de 5 rad∙s-1 et abaissée à une vitesse constante de 1 mm∙s-1 jusqu'à ce qu'un espace absolu de 5 mm soit atteint.
Fluidisation
Chaque échantillon a été soumis à une étape de fluidisation consistant en une rampe de viscosité de cisaillement entre 100 s-1 et 3 000 s-1 suivie d'un repos de 5 minutes. Au cours de cette étape, les interactions entre les particules sont réduites [2] et l'influence de l'historique de l'échantillon est supprimée.
La fluidité des poudres est très sensible à différents facteurs, tels que le stockage et la préparation des échantillons. Après l'étape de fluidification et quelques minutes de repos, tous les matériaux ont été soumis à la même préparation et ont eu le même historique.
Balayage d'amplitude
Après l'étape de fluidisation, un balayage d'amplitude a été effectué sur la poudre à une température contrôlée de 25°C et à une fréquence contrôlée de 1 Hz. Pendant la mesure, la contrainte de cisaillement a varié de 0,01 Pa à 50 Pa. Chaque matériau a été mesuré trois fois avec une nouvelle charge.
Méthode de détermination de la densité d'énergie de cohésion,Ec
L'énergie de cohésion de la poudre indique l'énergie nécessaire pour séparer deux particules en contact. La densité d'énergie de cohésion,Ec, est le rapport entre l'énergie de cohésion et le volume des particules. [3]
Elle peut être déterminée comme la surface sous la courbe de la contrainte de cisaillement en fonction de la déformation de cisaillement qui est mesurée dans la Région viscoélastique linéaire (LVER)Dans le LVER, les contraintes appliquées ne sont pas suffisantes pour provoquer une rupture de la structure, ce qui permet de mesurer d'importantes propriétés micro-structurelles. région viscoélastique linéaire (LVR) d'un balayage d'amplitude (voir également la figure 1).
γ(critique): déformation de cisaillement à la fin de la région linéaire
σ'= contrainte de cisaillement élastique
Dans la LVR, la règle suivante est valable : G' = σ'/ γ '
De sorte que (1) peut être réécrit comme suit :
De manière simplifiée, la poudre est représentée comme un matériau viscoélastique, qui peut lui-même être caractérisé comme une combinaison de ressorts et de points d'arrêt. La stabilité du matériau, en l'occurrence la cohésion de la poudre, peut être quantifiée par la partie élastique (liée aux ressorts) de l'énergie mécanique. La partie visqueuse ne contribue pas à la cohésion car les contraintes imposées aux tirettes ne sont pas stockées, mais perdues sous forme de chaleur.
Par conséquent, la densité d'énergie de cohésion est calculée avec les valeurs du module de cisaillement élastique pendant le plateau LVR et la déformation à la fin du plateau.
Résultats des mesures et discussion
La viscosité apparente de cisaillement résultant de l'étape de fluidification réalisée sur le lactose séché par atomisation est présentée dans la figure 2. Elle diminue avec l'augmentation des taux de cisaillement et atteint un plateau à 1000 s-1. Cette indépendance de la viscosité apparente de cisaillement par rapport au taux de cisaillement dans la gamme des taux de cisaillement élevés montre que le taux de cisaillement appliqué était suffisamment élevé pour effacer l'historique de l'échantillon.
La figure 3 représente les courbes de module de cisaillement élastique résultant de trois balayages d'amplitude effectués sur du lactose séché par atomisation juste après l'étape de fluidisation, pour trois charges différentes. La bonne répétabilité des courbes confirme que les échantillons étaient dans le même état après la phase de préparation.
Aux faibles déformations, les courbes restent constantes : la poudre se trouve dans la Région viscoélastique linéaire (LVER)Dans le LVER, les contraintes appliquées ne sont pas suffisantes pour provoquer une rupture de la structure, ce qui permet de mesurer d'importantes propriétés micro-structurelles. région viscoélastique linéaire, où les déformations appliquées n'entraînent pas de rupture structurelle et où la déformation de cisaillement appliquée est proportionnelle à la contrainte de cisaillement résultante. À une déformation de 4E-03 à 5E-03%, le matériau quitte la Région viscoélastique linéaire (LVER)Dans le LVER, les contraintes appliquées ne sont pas suffisantes pour provoquer une rupture de la structure, ce qui permet de mesurer d'importantes propriétés micro-structurelles. région viscoélastique linéaire. Cela signifie que pour l'échelle de temps de la fréquence utilisée (1Hz), la poudre commence à s'écouler.
La figure 4 illustre les courbes du module de cisaillement élastique résultant des trois balayages d'amplitude effectués sur le stéarate de magnésium. La valeur du module de cisaillement élastique dans le plateau viscoélastique linéaire est inférieure de près d'une décennie à celle du lactose séché par atomisation, tandis que le plateau est plus large.
La figure 5 présente les trois courbes obtenues pour le mélange. Il est évident que le plateau LVR est plus court pour cet échantillon que pour le lactose et le stéarate de magnésium pris isolément.
Pour une meilleure comparabilité, toutes les courbes sont représentées dans la figure 6.
La fin de la Région viscoélastique linéaire (LVER)Dans le LVER, les contraintes appliquées ne sont pas suffisantes pour provoquer une rupture de la structure, ce qui permet de mesurer d'importantes propriétés micro-structurelles. région viscoélastique linéaire a été déterminée automatiquement par le logiciel de mesure et d'évaluation. Pour cela, les points à partir d'une déformation de cisaillement de 1E-03% ont été pris en compte. La valeur moyenne du module de cisaillement élastique dans le plateau LVR a été déterminée ainsi que la déformation de cisaillement à laquelle le module de cisaillement élastique perd 5 % de cette valeur moyenne. Le tableau 1 résume les résultats des trois mesures effectuées sur chaque poudre ainsi que la densité d'énergie de cohésion calculée selon l'équation (2).
Tableau 1 : Densité d'énergie de cohésion déterminée sur les trois échantillons
Matériau | Mesure | Déformation de cisaillement [%} | Module de cisaillement élastique élastique de cisaillement dans le Région viscoélastique linéaire (LVER)Dans le LVER, les contraintes appliquées ne sont pas suffisantes pour provoquer une rupture de la structure, ce qui permet de mesurer d'importantes propriétés micro-structurelles.LVER [Pa] | Densité d'énergie de cohésion [Pa} | |
|---|---|---|---|---|---|
| Valeurs individuelles | Valeur moyenne | ||||
| Lactose séché par pulvérisation | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| Stéarate de magnésium | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
Mélange de lactose séché par atomisation et de stéarate de magnésium à 1% de stéarate de magnésium | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
Le lactose séché par atomisation a une densité d'énergie de cohésion inférieure à celle du stéarate de magnésium, ce qui lui confère de meilleures propriétés d'écoulement. Le stéarate de magnésium est normalement utilisé comme lubrifiant pour faciliter l'éjection d'un comprimé de la matrice après la compression de la poudre. Bien qu'il soit considéré comme une poudre cohésive, il a un effet glissant à faible concentration [4]. Comme prévu, les résultats montrent que ce composant améliore les propriétés d'écoulement de la poudre de lactose s'il est ajouté à la concentration small de 1 % du poids. Ce comportement est dû à sa capacité à adhérer à la surface des autres composants du mélange de poudres, ce qui lui permet de combler les lacunes de la surface et de créer des particules avec moins de friction, améliorant ainsi les propriétés d'écoulement [4].
Conclusion
La densité d'énergie de cohésion de trois poudres a été déterminée au moyen de mesures effectuées avec le rhéomètre rotatif Kinexus ( NETZSCH ). La méthode utilise une étape de fluidification suivie d'un temps de repos avant le balayage d'amplitude proprement dit. La cohésion de la poudre est liée à la contrainte de cisaillement à l'extrémité du plateau viscoélastique linéaire et au module de cisaillement élastique dans le plateau. Plus la densité d'énergie de cohésion résultant du balayage d'amplitude est élevée, moins les propriétés d'écoulement de la poudre sont bonnes.
Cette méthode a permis d'étudier l'influence d'une quantité de stéarate de magnésium ( small ) sur la fluidité du lactose séché par pulvérisation.