Introducción
La compactación se define como la "formación de una muestra sólida de geometría definida mediante la compresión de polvo" [1]. La compactación de un polvo farmacéutico en un comprimido consta de tres pasos diferentes. En primer lugar, el polvo que contiene el principio activo y los distintos excipientes se introduce en la matriz. En un segundo paso, el polvo se comprime. Por último, el comprimido se expulsa y puede envasarse.
La eficacia del procesado, especialmente en el primer paso, depende de la fluidez de la formulación [2]. A su vez, muchos factores influyen en el comportamiento de fluidez de los polvos: tamaño y distribución del tamaño de las partículas, contenido de humedad, temperatura, interacciones de los excipientes entre sí, interacciones entre el principio activo y los excipientes, etc.
Las formulaciones utilizadas en la industria farmacéutica para la producción de comprimidos son una mezcla de diferentes polvos que pueden interactuar y afectar al procesamiento del comprimido. A continuación, estudiamos el impacto del estearato de magnesio en la interacción de las partículas de lactosa secadas por atomización.
Materiales
Se analizaron reológicamente dos muestras comerciales:
- Α-lactosa monohidratada secada por atomización, compuesta de 10% a 20% de la fase amorfa y de 90% a 80% de la fase cristalina
- Estearato de magnesio
Método
Preparación de la muestra
La lactosa y el estearato de magnesio secados por atomización se midieron tal como se recibieron. Se prepararon tres mezclas de lactosa secada por atomización con 1% (p/p) de estearato de magnesio y se midieron en las mismas condiciones que las sustancias puras. Las mezclas se prepararon justo antes de las mediciones.
Los polvos se golpearon manualmente 10 veces para obtener un volumen de 31 ml, que corresponde a 20 g de lactosa y de mezcla de lactosa y estearato de magnesio o a 9,5 g de estearato de magnesio.
Mediciones reológicas
Para realizar las mediciones se utilizó un Kinexus ultra+ Prime equipado con un cartucho cilíndrico. Se introdujo un vaso de 37 mm de diámetro en el cartucho cilíndrico y se utilizó una paleta metálica de 2 palas (diámetro: 32,5 mm, acero inoxidable 1.4404) como geometría superior.
Se introdujo en el vaso un volumen de 31 ml de polvo. La geometría superior se introdujo en el vaso a una velocidad angular constante de 5 rad∙s-1 y se bajó a una velocidad constante de 1 mm∙s-1 hasta alcanzar una separación absoluta de 5 mm.
Fluidización
Cada muestra se sometió a una etapa de fluidización consistente en una rampa de viscosidad de cizallamiento entre 100 s-1 y 3.000 s-1 seguida de un reposo de 5 minutos. Durante este paso, se reducen las interacciones entre las partículas [2] y se elimina la influencia del historial de la muestra.
La fluidez del polvo es muy sensible a diferentes factores, por ejemplo, el almacenamiento y la preparación de la muestra. Tras el paso de fluidización y algunos minutos en reposo, todos los materiales habían sido sometidos a la misma preparación y tenían el mismo historial.
Barrido de amplitud
Después de la etapa de fluidización, se realizó un barrido de amplitud en el polvo a una temperatura controlada de 25°C y una frecuencia controlada de 1 Hz. Durante la medición, la tensión de cizallamiento varió de 0,01 Pa a 50 Pa. Cada material se midió tres veces con una nueva carga.
Método de determinación de la DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. densidad de energía de cohesión,Ec
La energía de cohesión del polvo denota la energía necesaria para separar dos partículas en contacto. La DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. densidad de energía de cohesión,Ec, es la relación entre la energía de cohesión y el volumen de partículas. [3]
Puede determinarse como el área bajo la curva de tensión de cizallamiento frente a la deformación de cizallamiento que se mide en la Región viscoelástica lineal (LVER)En el LVER, las tensiones aplicadas son insuficientes para provocar la rotura estructural (cesión) de la estructura, por lo que se miden importantes propiedades microestructurales. región viscoelástica lineal (LVR) de un barrido de amplitud (véase también la figura 1).
γ(crítica): deformación cortante al final de la región lineal
σ'= Tensión cortante elástica
En el LVR, es válido lo siguiente: G' = σ'/ γ '
De modo que (1) puede reescribirse como sigue:
De forma simplificada, el polvo se representa como un material viscoelástico, que a su vez puede caracterizarse como una combinación de muelles y amortiguadores. La estabilidad del material, en este caso la cohesión del polvo, puede cuantificarse con la parte elástica (relacionada con los muelles) de la energía mecánica. La parte viscosa no contribuye a la cohesión porque las tensiones impuestas a los dashpots no se almacenan, sino que se pierden en forma de calor.
Por consiguiente, la DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. densidad de energía de cohesión se calcula con los valores del módulo de cizallamiento elástico durante la meseta LVR y la deformación al final de la meseta.
Resultados de las mediciones y debate
En la figura 2 se muestra la viscosidad de cizallamiento aparente resultante de la etapa de fluidización realizada en la lactosa secada por atomización. Disminuye con el aumento de la velocidad de cizallamiento y alcanza una meseta a 1000 s-1. Esta independencia de la viscosidad de cizallamiento aparente con respecto a la velocidad de cizallamiento en el rango de velocidad de cizallamiento alta muestra que la velocidad de cizallamiento aplicada fue lo suficientemente alta como para borrar el historial de la muestra.
La figura 3 representa las curvas del módulo de cizallamiento elástico resultantes de tres barridos de amplitud efectuados en la lactosa secada por pulverización justo después de la etapa de fluidización, para tres cargas diferentes. La buena repetibilidad de las curvas confirma que las muestras compartían el mismo estado después de la fase de preparación.
A bajas deformaciones, las curvas permanecen constantes: el polvo se encuentra en la Región viscoelástica lineal (LVER)En el LVER, las tensiones aplicadas son insuficientes para provocar la rotura estructural (cesión) de la estructura, por lo que se miden importantes propiedades microestructurales. región viscoelástica lineal, en la que las deformaciones aplicadas no provocan ninguna ruptura estructural y la tensión de cizallamiento aplicada es proporcional a la tensión de cizallamiento resultante. A una deformación de 4E-03 a 5E-03%, el material abandona la Región viscoelástica lineal (LVER)En el LVER, las tensiones aplicadas son insuficientes para provocar la rotura estructural (cesión) de la estructura, por lo que se miden importantes propiedades microestructurales. región viscoelástica lineal. Esto significa que, para la escala de tiempo de la frecuencia utilizada (1 Hz), el polvo empieza a fluir.
La figura 4 representa las curvas del módulo de cizallamiento elástico resultantes de los tres barridos de amplitud realizados en el estearato de magnesio. El valor del módulo de cizallamiento elástico en la meseta viscoelástica lineal es casi una década inferior al de la lactosa secada por atomización, mientras que la meseta es más amplia.
La figura 5 muestra las tres curvas obtenidas para la mezcla. Obviamente, la meseta LVR es más corta para esta muestra que para la lactosa y el estearato de magnesio tomados solos.
Para facilitar la comparación, todas las curvas se representan en la figura 6.
El final de la Región viscoelástica lineal (LVER)En el LVER, las tensiones aplicadas son insuficientes para provocar la rotura estructural (cesión) de la estructura, por lo que se miden importantes propiedades microestructurales. región viscoelástica lineal se determinó automáticamente mediante el software de medición y evaluación. Para ello, se tuvieron en cuenta los puntos a partir de una tensión de cizallamiento de 1E-03%. Se determinó el valor medio del módulo de cizallamiento elástico en la meseta LVR junto con la deformación de cizallamiento en la que el módulo de cizallamiento elástico pierde el 5% de este valor medio. La tabla 1 resume los resultados de las tres mediciones realizadas en cada polvo, así como la DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. densidad de energía de cohesión calculada según la ecuación (2).
Cuadro 1: DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. Densidad de energía de cohesión determinada en las tres muestras
Material | Medida | Tensión de cizallamiento [%} | [Pa] | DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. Densidad de energía de cohesión [Pa} | |
|---|---|---|---|---|---|
| Valores individuales | Valor medio | ||||
| Lactosa secada por atomización | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| Estearato de magnesio | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
Mezcla de lactosa desecada por pulverización y 1% de estearato de magnesio | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
La lactosa secada por pulverización tiene una DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. densidad de energía de cohesión menor que el estearato de magnesio y, por tanto, mejores propiedades de fluidez. El estearato de magnesio se aplica normalmente como lubricante para facilitar la expulsión de un comprimido de la matriz tras la compresión del polvo. Aunque se considera un polvo cohesivo, tiene un efecto deslizante a bajas concentraciones [4]. Como era de esperar, los resultados muestran que este componente mejora las propiedades de fluidez de la lactosa en polvo si se añade en la concentración small del 1% en peso. Este comportamiento se debe a su capacidad para adherirse a la superficie de los demás componentes de la mezcla de polvo, lo que le permite rellenar los huecos superficiales y crear partículas con menos fricción, mejorando así las propiedades de fluidez [4].
Conclusión
La DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. densidad de energía de cohesión de tres polvos se determinó mediante mediciones realizadas con el reómetro rotacional NETZSCH Kinexus. El método utiliza una etapa de fluidización seguida de un tiempo de reposo antes del barrido de amplitud propiamente dicho. La cohesión del polvo está relacionada con la tensión de cizallamiento al final de la meseta viscoelástica lineal y con el módulo de cizallamiento elástico en la meseta. Cuanto mayor sea la DensidadLa densidad de masa se define como la relación entre la masa y el volumen. densidad de energía de cohesión resultante del barrido de amplitud, peores serán las propiedades de fluidez del polvo.
Con este método fue posible investigar la influencia de una cantidad small de estearato de magnesio en la fluidez de la lactosa secada por pulverización.