Toepassing op farmaceutisch gebied
Thermogravimetrie (TG) of thermogravimetrische analyse (TGA) is een gevestigde methode voor compositieanalyse, bijvoorbeeld voor het detecteren van het watergehalte van hydraten [1]. De meting van de restmassa tijdens een TGA-experiment kan bijvoorbeeld dienen om het vulstofgehalte van polymeerverbindingen of composieten te berekenen [2, 3]. Een moeilijkere toepassing is de bepaling van small hoeveelheden niet-verdampende onzuiverheden die aanwezig zijn in vloeibare, verdampende oplosmiddelen zoals aceton, ethanol of water. Deze techniek - waarbij de restmassa kan worden beschouwd als distillatieresidu - werd toegepast door J. Wiss et al. met behulp van een NETZSCH STA 449 F1 Jupiter® (zie figuur 1) om de reiniging van de apparatuur van farmaceutische productiefabrieken te valideren [4]. De auteurs toonden aan dat onzuiverheden met verschillende concentraties in het bereik tussen ongeveer 5 en 50 ppm betrouwbaar konden worden gedetecteerd [4].
Een massaconcentratie van de onzuiverheid van bijvoorbeeld 5 ppm vereiste de detectie van een restmassa van small als 25 μg na VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van het oplosmiddel met een massa van 5 g, wat de maximale belastbaarheid en tegelijkertijd het maximale dynamische weegbereik van de STA 449 F1 Jupiter® is. Metingen van dergelijke large monsters zijn mogelijk omdat dit instrument kan worden uitgerust met een TGA monsterdrager en een bekerglaskroes met een volume van 5 cm3 zoals weergegeven in figuur 2. Desondanks is een massaconcentratie van slechts 5 ppm een zeer grote hoeveelheid small. Het kan geïllustreerd worden door een klein vogeltje met een massa van 10 g dat op de rug van een jonge olifant met een massa van 2000 kg zit.
Laten we het vogeltje wegen
In het algemeen biedt de Proteus® analysesoftware van NETZSCH, die ook werkt in het kader van de CFR21 Part 11 conforme software Proteus® Protect, twee mogelijkheden voor de berekening van de restmassa uit een TG-curve (zie figuur 3). De eerste is de standaardfunctie "Restmassa", die als volgt wordt berekend:
waarbij m0 de beginmassa van het monster is en Δm het totale massaverlies is dat tijdens het TGA-experiment is gemeten. De restmassafunctie werkt goed voor typische waarden in het procentbereik. Voor veel kleinere restmassa's zijn m0 en Δm echter bijna identiek en bovendien moeten beide waarden relatief large zijn (in het bereik van enkele grammen, zie hierboven). Vooral voor vloeibare en sterk vluchtige monsters is de bepaling van zowel m0 als Δm via thermogravimetrie net niet nauwkeurig genoeg voor een betrouwbare berekening van (m0 - Δm) in het bereik van enkele microgrammen. Om terug te komen op onze bovenstaande illustratie: het heeft geen zin om de massa van de olifant samen met het vogeltje te meten en daarvan de massa van de olifant alleen af te trekken om de massa van het vogeltje te verkrijgen. Een betere benadering is om de massa van het vogeltje afzonderlijk te meten. Dankzij de tweede functionaliteit "Residuümwaarde" zijn we in staat om het absolute massasignaal mr aan het einde van het TGA-experiment te detecteren - wat precies overeenkomt met de massa van het vogeltje:
Voorwaarde voor de evaluatie van de zeer nauwkeurige Residuümwaarde is dat de meting begint met een zogenaamde Beginstandby, waarbij het monster wordt ingebracht, en eindigt met een Eindstandby, waarbij de Residuümwaarde wordt bepaald. De (isotherme) temperaturen en gasstroomcondities moeten hetzelfde zijn tijdens beide Standby-fasen. Meer details zijn te vinden in het helpsysteem van de Proteus® software. Een andere voorwaarde voor nauwkeurige en reproduceerbare resultaten is natuurlijk de lage drift van de gebruikte thermobalans: De NETZSCH STA 449 F1 Jupiter® heeft een langetermijnbalansdrift van minder dan 1 μg per uur.
Experimentele resultaten
Figuur 4 toont een voorbeeld van de meetresultaten voor het in de handel verkrijgbare acetonoplosmiddel. De NETZSCH STA 449 F1 Jupiter® thermische analyzer uitgerust met een TGA monsterdrager en Al2O3 bekerglas kroes werd gebruikt voor deze tests; helium met een stroomsnelheid van 70 ml/min werd gebruikt als spoelgas. Het oventemperatuurprogramma in figuur 4 is precies hetzelfde als dat van J. Wiss et al. [4]: Bij verwarming tot 50 °C en tijdens het isotherme deel bij 50 °C verdampte het acetonoplosmiddel volledig, wat te zien is aan het massaverlies van ongeveer 1900 mg dat bij elke meting werd waargenomen. Daarna werd de oven verhit tot 105 °C en uiteindelijk weer afgekoeld tot de begintemperatuur van 30 °C. Uit de residuwaarden van 95 μg en 92 μg die automatisch werden gemeten aan het einde van de isotherme fase bij 30 °C, en de oorspronkelijke massa's van het monster van 1848 mg en 1913 mg die automatisch werden bepaald aan het begin van de metingen, werden massaconcentraties van 51 ppm en 48 ppm van niet-verdampende onzuiverheden berekend met de analysesoftware Proteus®.
Samenvatting
Deze resultaten tonen het gebruik aan van de NETZSCH STA 449 F1 Jupiter® in combinatie met de intelligente Proteus® software voor een nauwkeurige bepaling van onzuiverheden in oplosmiddelen tot op ppm-niveau. Deze toepassing werd uitgebreid onderzocht voor een validatie van de reiniging van de apparatuur van farmaceutische productiefabrieken [4].