Anvendelse fra det farmaceutiske område
Termogravimetri (TG) eller termogravimetrisk analyse (TGA) er en etableret metode til analyse af sammensætninger, f.eks. til påvisning af vandindholdet i hydrater [1]. Målingen af restmassen under et TGA-eksperiment kan bruges til at beregne f.eks. indholdet af fyldstoffer i polymerforbindelser eller kompositter [2, 3]. En mere vanskelig anvendelse er bestemmelsen af small mængder af ikke-fordampende urenheder, der er til stede i flydende, fordampende opløsningsmidler som acetone, ethanol eller vand. Denne teknik - hvor restmassen kan betragtes som destillationsrester - blev anvendt af J. Wiss et al. ved hjælp af en NETZSCH STA 449 F1 Jupiter® (se figur 1) for at validere rengøringen af udstyr i farmaceutiske produktionsanlæg [4]. Forfatterne viste, at urenheder med forskellige koncentrationer i området mellem ca. 5 og 50 ppm kunne detekteres pålideligt [4].
En urenhedsmassekoncentration på f.eks. 5 ppm krævede detektering af en restmasse så small som 25 μg efter FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af opløsningsmidlet med en masse på 5 g, hvilket er den maksimale belastningskapacitet og samtidig det maksimale dynamiske vejeområde for STA 449 F1 Jupiter® . Målinger af sådanne large prøver er mulige, da dette instrument kan udstyres med en TGA-prøveholder og en bægerdigel med et volumen på 5 cm3 som vist i figur 2. Ikke desto mindre er en massekoncentration på kun 5 ppm en meget small mængde. Det kan illustreres med en lille fugl med en masse på 10 g, der sidder på ryggen af en ung elefant med en masse på 2000 kg.
Lad os veje den lille fugl
Generelt tilbyder analysesoftwaren Proteus® fra NETZSCH, som også fungerer inden for rammerne af den CFR21 Part 11-konforme software Proteus® Protect, to muligheder for beregning af restmassen ud fra en TG-kurve (se figur 3). Den første er standardfunktionen "Residual Mass", som beregnes som følger:
hvor m0 er den oprindelige prøvemasse, og Δm er hele massetabet målt under TGA-eksperimentet. Restmassefunktionen fungerer godt for typiske værdier i procentområdet. For meget mindre restmasser er m0 og Δm dog næsten identiske, og desuden skal begge værdier være relativt large (i størrelsesordenen nogle få gram, se ovenfor). Især for flydende og stærkt flygtige prøver er bestemmelsen af både m0 og Δm via termogravimetri simpelthen ikke nøjagtig nok til en pålidelig beregning af (m0 - Δm) i størrelsesordenen nogle få mikrogram. For at vende tilbage til vores illustration ovenfor giver det ingen mening at måle massen af elefanten sammen med den lille fugl og trække massen af elefanten alene fra for at få massen af den lille fugl. En bedre tilgang er at måle massen af den lille fugl separat. Takket være den anden funktionalitet "Residuum Value" er vi i stand til at registrere det absolutte massesignal mr i slutningen af TGA-eksperimentet - som svarer nøjagtigt til massen af den lille fugl:
Forudsætningen for evalueringen af den meget nøjagtige residuumværdi er, at målingen starter med en såkaldt Initial Standby, hvor prøven indsættes, og slutter med en Final Standby, hvor residuumværdien bestemmes. De (isotermiske) temperaturer og gasstrømningsforhold skal være de samme i begge standby-faser. Yderligere detaljer kan findes i hjælpesystemet til Proteus® -softwaren. En anden forudsætning for nøjagtige og reproducerbare resultater er naturligvis, at den anvendte termobalance har en lav afdrift: NETZSCH STA 449 F1 Jupiter® har en langtidsdrift på mindre end 1 μg pr. time.
Eksperimentelle resultater
Figur 4 viser eksempler på måleresultater opnået for kommercielt tilgængeligt acetoneopløsningsmiddel. Den termiske analysator NETZSCH STA 449 F1 Jupiter® udstyret med en TGA-prøveholder og Al2O3-bægerdigel blev anvendt til disse tests; helium med en strømningshastighed på 70 ml/min blev brugt som spulegas. Ovnens temperaturprogram vist i figur 4 er nøjagtigt det samme som det, der blev brugt af J. Wiss et al [4]: Ved opvarmning til 50 °C og under det isotermiske segment ved 50 °C fordampede acetoneopløsningsmidlet fuldstændigt, hvilket kan ses af massetabet på ca. 1900 mg, der blev observeret for hver måling. Derefter blev ovnen opvarmet til 105 °C og til sidst afkølet tilbage til den oprindelige temperatur på 30 °C. Ud fra restværdierne på 95 μg og 92 μg, der blev målt automatisk ved afslutningen af den isotermiske fase ved 30 °C, og de oprindelige prøvemasser på 1848 mg og 1913 mg, der blev bestemt automatisk ved målingernes start, blev massekoncentrationer på 51 ppm og 48 ppm af ikke-fordampende urenheder beregnet af analysesoftwaren Proteus®.
Sammenfatning
Disse resultater demonstrerer brugen af NETZSCH STA 449 F1 Jupiter® i kombination med den intelligente Proteus® software til nøjagtig bestemmelse af urenheder i opløsningsmidler ned til ppm-niveau. Denne anvendelse blev undersøgt grundigt i forbindelse med en validering af rengøringen af udstyr i farmaceutiske produktionsanlæg [4].