Úvod
Bylo zjištěno, že teploty tání různých pevných látek, jako jsou některé polymery, mastné kyseliny, Ionic kapaliny a farmaceutické sloučeniny, se v přítomnosti nadkritického oxidu uhličitého (scCO2) výrazně snižují v důsledku rozpustnostiCO2 v tavenině. Tento efekt může být výhodný pro zpracování nebo krystalizaci materiálů z jejich tavenin, zejména pokud jsou citlivé na teplo. Náchylnost materiálu k poklesu teploty tání v přítomnosti scCO2 lze zkoumat pomocí vysokotlaké DSC (HP-DSC) k měření teploty tání materiálu za zvýšeného tlakuCO2, a to i bez dosažení nadkritických podmínek. V této studii byl zkoumán vliv vysokých tlaků oxidu uhličitého na teplotu tání farmaceutické sloučeniny piroxikamu, nesteroidního protizánětlivého léčiva (NSAID). Byly popsány čtyři bezvodé krystalické formy (polymorfy) této sloučeniny [1]. Komerčně dostupná forma I s teplotou tání cca 201 °C je nejstabilnější krystalickou formou. Bylo prokázáno, že teplota tání formy I se v přítomnosti scCO2 výrazně snižuje [1]. Jelikož se piroxikam při tání rozkládá, mohlo by být snížení teploty tání sloučeniny výhodné pro pěstování dalších krystalických forem (např. formy III) z taveniny, které jsou obtížně dostupné krystalizací z roztoků v organických rozpouštědlech.
Podrobnosti o experimentu
Piroxikam (TCI America) byl použit tak, jak byl přijat. Měření DSC bylo provedeno pomocí přístroje NETZSCH DSC 204 HP Phoenix® na 4-6 mg vzorků v otevřených 25 μl hliníkových kelímcích. Vzorky byly zahřívány při 10 K/min pod průtokem N2 neboCO2 s tlaky v rozmezí 1 až 40 barů při průtoku 100 ml/min nebo ve statické atmosféřeCO2 pro dosažení tlaků > 55 barů. K ověření teplotní kalibrace přístroje byl použit indiový standard, který se při různých atmosférách a tlacích neměnil.
Výsledky
Obrázek 1 ukazuje přechody tání v DSC křivkách piroxikamu formy I při okolním tlakuCO2 a tlakuCO2 40 bar a 63 bar. Zatímco měření při okolním tlaku a tlaku 40 barů byla provedena za dynamického prouděníCO2, měření při tlaku 63 barů bylo provedeno za statické atmosféryCO2 v uzavřeném systému. Maximální tlak 55 barů ze zásobníkuCO2 byl do HP-DSC přiváděn při teplotě okolí a systém byl uzavřen tak, aby se tlak s ohřevem zvyšoval a na počátku tavení vzorku dosáhl 63 barů. Extrapolovaná teplota nástupu píku tání piroxikamu 201,3 °C při okolním tlaku je v souladu s literární hodnotou1. Nástup tání byl při tlakuCO2 40 barů snížen přibližně o 5,5 K na 196 °C. Při tlakuCO2 63 barů se snížil o dalších 2,5 K.
Aby se ověřilo, že účinek snížení teploty tání piroxikamu zvýšením tlakuCO2 je specifický proCO2, byl zkoumán vliv zvýšení tlaku N2 na chování sloučeniny při tání. Na obrázku 2 jsou znázorněny píky tání piroxikamu pod N2 při okolním tlaku, tlaku 10 barů a 40 barů. Na rozdíl od efektu deprese bodu tání při zvyšování tlakuCO2 způsobilo zvyšování tlaku N2 mírné zvýšení bodu tání piroxikamu, což odpovídá chování většiny materiálů, které při změně skupenství z pevného na kapalné podléhají expanzi.
Souhrn
Měření HP-DSC ukázala, že v přítomnosti atmosféryCO2 o tlaku 63 barů dochází u piroxikamu ke snížení teploty tání přibližně o 8 K ve srovnání se situací při okolním tlaku. Tato studie prokázala užitečnost HP-DSC měření pro screening pevných látek z hlediska potenciální deprese bodu tání v scCO2, i když jsou tlaky nižší, než je nutné pro dosažení nadkritické fáze.