Εισαγωγή
Οι πρώιμοι υψηλοί πολιτισμοί χρησιμοποιούσαν ήδη το φλοιό ιτιάς ως φάρμακο για τον πυρετό και τον πόνο [1]- ο Ρωμαίος λόγιος Πλίνιος ο Πρεσβύτερος θεωρούσε το φλοιό ιτιάς ως φάρμακο και οι Τεύτονες και οι Κέλτες παρήγαγαν εκχυλίσματα μαγειρεύοντας το φλοιό ιτιάς, τα συστατικά του οποίου ήταν χημικά συγγενικά με το συνθετικό ακετυλοσαλικυλικό οξύ [2]. Αν και διάφοροι χημικοί κατάφεραν να παράγουν σαλικίνη και σαλικυλικό οξύ τον 19ο αιώνα, μόλις το 1897 ο Felix Hoffmann κατάφερε να συνθέσει ακετυλοσαλικυλικό οξύ χωρίς προσμίξεις στα κεντρικά γραφεία της BAYER στο Wuppertal-Elberfeld της Γερμανίας. Ο Kurt Wittauer (εικόνα 2) δοκίμασε αυτό το φάρμακο σε ασθενείς τα επόμενα χρόνια, μέχρι που η BAYER (εικόνα 1) κατέθεσε τελικά το 1921 το αντίστοιχο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας. Το παυσίπονο άρχισε τη θριαμβευτική του επιτυχία σε όλο τον κόσμο και σήμερα η BAYER παράγει περισσότερους από 50.000 τόνους ακετυλοσαλικυλικού οξέος ετησίως [4].
Τα φάρμακα που περιέχουν το δραστικό συστατικό ακετυλοσαλικυλικό οξύ διατίθενται σε διάφορες φαρμακευτικές μορφές και χρησιμοποιούνται όχι μόνο λόγω της αναλγητικής τους δράσης αλλά και λόγω των αντιφλεγμονωδών, αντιπυρετικών και αντιαιμοπεταλιακών ιδιοτήτων τους.
Το καθαρό ακετυλοσαλικυλικό οξύ είναι μια καθαρή λευκή σκόνη που είναι ελάχιστα διαλυτή στο νερό, έχει σημείο τήξης 136°C και αποσυντίθεται σε υψηλότερες θερμοκρασίες. Στην παρούσα εργασία χρησιμοποιήθηκαν διάφορες μέθοδοι θερμικής ανάλυσης, φασματοσκοπίας υπερύθρου και συνδυασμοί των δύο για τη διερεύνηση των αερίων προϊόντων αποσύνθεσης.
Μέθοδοι και προετοιμασία
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (CAS: 50-78-2) αποκτήθηκε από τη Sigma Aldrich με καθαρότητα > 99%. Για τη διερεύνηση της αρχικής ουσίας χρησιμοποιήθηκε το BRUKER TENSOR II για τη μέτρηση των δειγμάτων με εξασθενημένη ολική ανάκλαση (ATR). Για τον προσδιορισμό της συμπεριφοράς τήξης χρησιμοποιήθηκε το NETZSCH DSC 214 Polyma. Για τον θερμικό χαρακτηρισμό των αερίων που απελευθερώνονται, συνδέθηκε θερμοζυγός με φασματόμετρο υπερύθρου - το NETZSCH TG 209 F1 Libra® στο Bruker Equinox 55/S. Οι συνθήκες μέτρησης για τις θερμοαναλυτικές και φασματοσκοπικές έρευνες συνοψίζονται στους πίνακες 1 έως 3.
Πίνακας 1: Συνθήκες μέτρησης για τη διερεύνηση DSC του ακετυλοσαλικυλικού οξέος
| Ακετυλοσαλικυλικό οξύ | |
|---|---|
| Μάζα δείγματος | 2.08 mg |
| Υλικό χωνευτηρίου | Αλουμίνιο, διάτρητο |
| Μάζα χωνευτηρίου | 52.75 mg |
| Εύρος θερµοκρασίας | 25 ... 160°C |
| Ρυθμός θέρμανσης | 7 K/min |
| Ατμόσφαιρα | Άζωτο (50 ml) |
Πίνακας 2: Συνθήκες μέτρησης για τη θερμοβαρυμετρική διερεύνηση ενός δισκίου Aspirin® με τη βοήθεια της TGA-FT-IR
| Ασπιρίνη® | |
|---|---|
| Μάζα δείγματος | 9.141 mg |
| Υλικό χωνευτηρίου | Αλουμίνα, ανοικτό |
| Μάζα χωνευτηρίου | 162.75 mg |
| Εύρος θερµοκρασίας | 25 ... 600°C |
| Ρυθμός θέρμανσης | 10 K/min |
| Ατμόσφαιρα | Άζωτο (40 ml) |
| Σάρωση | 32 |
| Ανάλυση | 4 cm-1 |
| Φασματικό εύρος | 650 - 4500 cm-1 |
Πίνακας 3: Συνθήκες μέτρησης για τη φασματοσκοπική διερεύνηση της (ATR) του ακετυλοσαλικυλικού οξέος
| Ακετυλοσαλικυλικό οξύ | |
|---|---|
| Ανιχνευτής | DTGS |
| Σάρωση | 32 |
| Ανάλυση | 4 cm-1 |
| Φασματικό εύρος | 650 - 4500 cm-1 |
Αποτελέσματα και συζήτηση
Η διερεύνηση του δραστικού συστατικού ακετυλοσαλικυλικό οξύ με τη βοήθεια της φασματοσκοπίας FT-IR δίνει ένα φάσμα υπερύθρου σε θερμοκρασία δωματίου το οποίο βρίσκεται σε καλή συμφωνία με το φάσμα library (Bruker ATR-LIBPolymers-1-472-2) (σχήμα 3). Το εύρος τήξης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος αναφέρεται από τον κατασκευαστή στους 134°C έως 136°C. Η διερεύνηση με τη διαφορική θερμιδομετρία σάρωσης (DSC) παρέχει ενθαλπία τήξης 178 J/g και θερμοκρασία για την εξωστρεφή έναρξη 138,5°C. Όπως μπορεί επίσης να φανεί σαφώς από το σχήμα 4, το σήμα ροής θερμότητας υποδεικνύει την έναρξη της διαδικασίας τήξης του δείγματος ήδη σε σημαντικά χαμηλότερες θερμοκρασίες από αυτές που προσδιορίζονται από την αξιολόγηση σύμφωνα με το πρότυπο για την προεκτεταμένη έναρξη. Στη βιβλιογραφία περιγράφονται δύο πολυμορφικές μορφές του ακετυλοσαλικυλικού οξέος: Μορφή Ι με θερμοκρασία τήξης 144,9°C και μορφή ΙΙ με θερμοκρασία τήξης 135,5°C [5, 6].
Πάνω από τους 150°C περίπου, αρχίζει η θερμική αποικοδόμηση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Ως εκ τούτου, η θερμοβαρυμετρία (TGA) είναι καταλληλότερη για περαιτέρω χαρακτηρισμό πάνω από το σημείο τήξης (σχήμα 5).
Για τον χαρακτηρισμό της θερμικής αποικοδόμησης, ένα κομμάτι ενός δισκίου ασπιρίνης διερευνήθηκε με τη βοήθεια της σύζευξης TGA-FT-IR. Αν και τα αποτελέσματα της θερμοβαρυμετρίας μεταξύ 150°C και 450°C δείχνουν μια αντίδραση θερμικής αποικοδόμησης δύο σταδίων και οι ποσότητες των αερίων που απελευθερώνονται μπορούν να ποσοτικοποιηθούν, δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί ποια αέρια είναι υπεύθυνα για την ανιχνευόμενη απώλεια μάζας χωρίς φασματοσκοπική ανάλυση. Εάν πραγματοποιηθεί μέτρηση όπου ο θερμοζυγός συνδέεται με φασματογράφο υπερύθρου, η αέρια φάση μπορεί να διερευνάται συνεχώς κατά τη διάρκεια ολόκληρης της μέτρησης. Όλα τα φάσματα υπερύθρου παρουσιάζονται σε τρισδιάστατη διάταξη, σε κλίμακα θερμοκρασίας, στο σχήμα 6. Τα αποτελέσματα της θερμοβαρυμετρικής μέτρησης φαίνονται επίσης στην αριστερή πίσω περιοχή.
Εάν εξαχθούν μεμονωμένα φάσματα από αυτή την παρουσίαση στις θερμοκρασίες με τις υψηλότερες εντάσεις απορρόφησης, τα αέρια που απελευθερώνονται μπορούν να αναγνωριστούν με τη βοήθεια συγκριτικών φασμάτων από την αέρια φάση libraries. Το μεμονωμένο φάσμα για το πρώτο βήμα απώλειας μάζας στους 180°C, το οποίο είναι χαρακτηριστικό, βρίσκεται σε πολύ καλή συμφωνία με το φάσμα για το οξικό οξύ από την αέρια φάση EPANIST library (σχήμα 7). Τα κόκκινα βέλη υποδεικνύουν ζώνες απορρόφησης που δεν ταιριάζουν με το οξικό οξύ, αλλά αντιστοιχούν πολύ καλά με τις ζώνες απορρόφησης για το σαλικυλικό οξύ (EPA-NIST). Αυτό οδηγεί στην υπόθεση ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, όπως στην εξίσωση 1 της αντίδρασης, διασπάται θερμικά σε σαλικυλικό οξύ και οξικό οξύ (εξίσωση 1). Στους 180°C, το σχηματιζόμενο οξικό οξύ είναι ήδη αέριο, ενώ το σαλικυλικό οξύ, με σημείο τήξης 159°C, αρχίζει να εξατμίζεται. Αυτός είναι ασφαλώς και ο λόγος για τον οποίο το πρώτο στάδιο απώλειας μάζας περνά απευθείας στο επόμενο στάδιο. Ο συνδυασμός διάσπασης και εξάτμισης επιβεβαιώνει τον μηχανισμό αποικοδόμησης που προτάθηκε από τους Rebeiro et al. [7]. Σε συνδυασμό με τη μορφή δισκίου του δραστικού συστατικού ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τονίζεται η επίδραση της υγρασίας στα προϊόντα αντίδρασης της θερμικής αποικοδόμησης μαζί με πρόσθετα όπως το starch και το μονοϋδρικό στεατικό μαγνήσιο. Ωστόσο, οι Gupchup et al. επισημαίνουν ότι το ξηρό δραστικό συστατικό ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί από μόνο του να εξασφαλίσει την παρουσία νερού μέσω διμερισμού υπό την έννοια της συμπύκνωσης [8].
Κατά τη σύγκριση των δύο φασμάτων για το οξικό οξύ και το σαλικυλικό οξύ, παρατηρείται ότι οι ζώνες απορρόφησης στην περιοχή μεταξύ 1760 cm-1 και 1820 cm-1 μπορούν να αποδοθούν μόνο στο οξικό οξύ, ενώ οι ζώνες απορρόφησης μεταξύ 1460 cm-1 και 1500 cm-1 αντιπροσωπεύουν το σαλικυλικό οξύ. Εάν υπολογιστεί η πορεία της έντασης των περιοχών απορρόφησης σε συνάρτηση με τη θερμοκρασία, προκύπτουν "ίχνη" για κάθε ουσία- αυτά είναι ανάλογα με τις αντίστοιχες ποσότητες που απελευθερώνονται σε συνάρτηση με τη θερμοκρασία.
(Εξίσωση 1)
Μια σύγκριση αυτών των εξαρτώμενων από τη θερμοκρασία ιχνών για το οξικό οξύ και το σαλικυλικό οξύ παρουσιάζεται στο σχήμα 8 με το ίχνος Gram-Schmidt (άθροισμα των εντάσεων που δεν εξαρτώνται από το μήκος κύματος) και το σήμα TGA. Όπως και με το σήμα TGA, το ίχνος Gram-Schmidt αποκαλύπτει ότι το πρώτο βήμα απώλειας μάζας περνά απευθείας και χωρίς πλατώ στο δεύτερο βήμα απώλειας μάζας. Ο λόγος για αυτό μπορεί να βρεθεί στα ίχνη των δύο προϊόντων, τα οποία δείχνουν ότι η απελευθέρωση του οξικού οξέος μπορεί να ανιχνευθεί μέχρι τους 300°C περίπου και, επιπλέον, η εξάτμιση του σαλικυλικού οξέος αρχίζει ήδη σε χαμηλότερες θερμοκρασίες.
Μαζί με το σαλικυλικό οξύ μπορεί να ανιχνευθεί και ο σχηματισμός διοξειδίου του άνθρακα μέσω της εξαρτώμενης από τη θερμοκρασία πορείας των εντάσεων απορρόφησης. Αυτό επιβεβαιώνεται από το εξαγόμενο ατομικό φάσμα στους 360°C (σχήμα 9).
Στην περιοχή μεταξύ των κυματικών αριθμών 2424 και 2224, οι ζώνες απορρόφησης τουCO2 είναι σαφώς ορατές. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι έχει σχηματιστεί φαινόλη. Οι θέσεις των πιο έντονων ζωνών απορρόφησης της φαινόλης σημειώνονται με κόκκινα βέλη. Συνεπώς, μπορεί να υποτεθεί ότι - παράλληλα με την εξάτμιση του σαλικυλικού οξέος - λαμβάνει χώρα και μια διαδικασία αποσύνθεσης- αυτό υποδηλώνει το σχηματισμό φαινόλης καιCO2, όπως φαίνεται στην εξίσωση 2.
(Εξίσωση 2)
Περίληψη
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ διερευνήθηκε με τη χρήση φασματοσκοπίας FT-IR σε θερμοκρασία δωματίου (ATR) και τα φάσματα FT-IR που ελήφθησαν χρησιμοποιήθηκαν για την ταυτοποίηση μέσω σύγκρισης με ένα φάσμα library. Η DSC χρησιμοποιήθηκε για τη διερεύνηση της συμπεριφοράς τήξης. Επιπλέον, η θερμική συμπεριφορά της Ασπιρίνης® χαρακτηρίστηκε μέσω της TGA-FT-IR. Τα φάσματα για τα αέρια που απελευθερώνονται κατά τη θερμική επεξεργασία συγκρίθηκαν με ένα φάσμα αέριας φάσης library για την ταυτοποίηση των προϊόντων. Με τον τρόπο αυτό κατέστη δυνατό να επιβεβαιωθούν οι μηχανισμοί αποικοδόμησης που είναι γνωστοί από τη βιβλιογραφία και επιπλέον αποδείχθηκε ότι τα συνήθη πρόσθετα που χρησιμοποιούνται στην ταμπλετοποίηση του Aspirin® δεν φαίνεται να έχουν ανιχνεύσιμη επίδραση στο σχηματισμό των αερίων προϊόντων αποσύνθεσης.