はじめに
古代ローマの学者プリニウスは柳の樹皮を薬とみなし、テュート人やケルト人は柳の樹皮を調理してエキスを製造しており、その成分は化学的に合成アセチルサリチル酸と関連していた。19世紀には様々な化学者がサリシンやサリチル酸を製造することができたが、フェリックス・ホフマンがドイツのヴッパータール＝エルバーフェルトにあるバイエル本社で、不純物を含まないアセチルサリチル酸の合成に成功したのは1897年のことであった。クルト・ヴィッタウアー（図2）は、1921年にBAYER社（図1）が対応する特許を申請するまでの数年間、この薬を患者に投与する試験を行った。この鎮痛剤は世界中で大成功を収め、今日、BAYER社は年間50,000トン以上のアセチルサリチル酸を生産している[4]。
有効成分アセチルサリチル酸を含む薬剤は、様々な製薬形態で入手可能であり、鎮痛作用だけでなく、抗炎症作用、解熱作用、抗血小板作用もあるため、採用されている。
純粋なアセチルサリチル酸は純白の粉末で、水に溶けにくく、融点は136℃、高温では分解する。この研究では、ガス状分解生成物を調べるために、熱分析、赤外分光法、およびこの2つを組み合わせたさまざまな方法を採用した。
方法と準備
アセチルサリチル酸（CAS: 50-78-2）はSigma Aldrichから純度99%以上で入手した。原物質の調査にはBRUKERTENSOR IIを使用し、減衰全反射（ATR）で試料を測定した。融解挙動の測定には、NETZSCH DSC 214 Polyma 。放出されるガスの熱特性評価には、熱天秤を赤外分光計-NETZSCH TG 209F1 Libra® - Bruker Equinox 55/S-に接続した。熱分析および分光学的調査の測定条件を表1から表3にまとめた。
表1：アセチルサリチル酸のDSC測定条件
| アセチルサリチル酸 | |
|---|---|
| 試料質量 | 2.08 mg |
| 容器材質 | アルミニウム、ピアス |
| 容器質量 | 52.75 mg |
| 温度範囲 | 25 ... 160°C |
| 加熱速度 | 7K/分 |
| 雰囲気 | 窒素（50 ml） |
表2：TGA-FT-IRによるアスピリン® 錠剤の熱重量測定条件
| アスピリン | |
|---|---|
| 試料質量 | 9.141 mg |
| 容器材質 | アルミナ、オープン |
| 容器質量 | 162.75 mg |
| 温度範囲 | 25 ... 600°C |
| 加熱速度 | 10K/分 |
| 雰囲気 | 窒素（40 ml） |
| スキャン | 32 |
| 分解能 | 4 cm-1 |
| スペクトル範囲 | 650 - 4500 cm-1 |
表3：アセチルサリチル酸の分光学的調査（ATR）の測定条件
| アセチルサリチル酸 | |
|---|---|
| 検出器 | DTGS |
| スキャン | 32 |
| 分解能 | 4 cm-1 |
| スペクトル範囲 | 650 - 4500 cm-1 |
結果と考察
FT-IR分光法を用いて有効成分アセチルサリチル酸を調査したところ、室温での赤外スペクトルが得られ、ライブラリスペクトル（Bruker ATR-LIBPolymers-1-472-2）とよく一致した（図3）。アセチルサリチル酸の融解範囲は、メーカーにより134℃から136℃と示されている。示差走査熱量測定(DSC)による調査では、融解エンタルピーは178 J/g、外挿オンセット温度は138.5℃であった。図4からも明らかなように、ヒートフローシグナルは、外挿オンセットの標準準拠評価で決定された温度よりもかなり低い温度で、すでに試料の融解プロセスが始まっていることを示している。文献には、アセチルサリチル酸の2つの多形性が記載されている：融解温度144.9℃のフォームIと融解温度135.5℃のフォームIIである[5, 6]。
約150℃を超えると、アセチルサリチル酸の熱分解が始まる。そのため、融点以上の特性評価には熱重量測定（TGA）が適している（図5）。
熱分解の特徴を調べるために、TGA-FT-IRカップリングを用いてアスピリン錠剤の一部を調査した。150℃から450℃までの熱重量測定結果は、2段階の熱分解反応を示しており、放出されたガスの量を定量することができるが、検出された質量減少の原因がどのガスであるかは、分光分析なしでは特定できない。熱天秤を赤外分光計に連結して測定を行えば、測定中ずっと気相を連続的に調べることができる。すべての赤外スペクトルは、図6に温度スケールの三次元配置で示されている。熱重量測定の結果も左後方に見ることができる。
このプレゼンテーションから、吸収強度が最も高い温度で個々のスペクトルを抽出すると、気相ライブラリからの比較スペクトルの助けを借りて、放出されたガスを同定することができます。特徴的な180℃の最初の質量放出ステップの個々のスペクトルは、EPANIST気相ライブラリーの酢酸のスペクトルと非常によく一致しています（図7）。赤い矢印は、酢酸とは一致しないが、サリチル酸（EPA-NIST）の吸収帯と非常によく一致する吸収帯を示している。このことから、反応式1のようにアセチルサリチル酸がサリチル酸と酢酸に熱分解すると推測される（式1）。180℃の時点で、生成した酢酸はすでにガス状になっているが、融点159℃のサリチル酸は蒸発し始める。これが、最初の質量減少段階がそのまま次の段階に移行する理由でもある。分解と蒸発の組み合わせは、Rebeiroら[7]が提唱した分解メカニズムを裏付けている。有効成分アセチルサリチル酸の錠剤形態に関連して、デンプンやステアリン酸マグネシウム一水和物などの添加物とともに、熱分解の反応生成物に対する湿度の影響が強調されている。しかし、Gupchupらは、乾燥した有効成分であるアセチルサリチル酸は、縮合という意味での二量体化により、それ自体が水の存在を保証することができると指摘している[8]。
酢酸とサリチル酸の2つのスペクトルを比較すると、1760cm-1と1820cm-1の間の吸収帯は酢酸にしか帰属せず、1460cm-1と1500cm-1の間の吸収帯はサリチル酸を表していることがわかる。吸収帯の強度経過を温度の関数として計算すると、各物質について "痕跡 "が得られ、これらは温度の関数として放出される対応する量に比例する。
式1
酢酸とサリチル酸のこれらの温度依存性トレースを、グラム-シュミットトレース（波長に依存しない強度の合計）およびTGAシグナルと比較した結果を図8に示す。TGAシグナルと同様に、Gram-Schmidtトレースから、最初の質量減少ステップがプラトーなしに直接、2番目の質量減少ステップに通過することがわかる。この理由は、酢酸の放出が約300℃まで検出され、さらにサリチル酸の蒸発がすでに低温で始まっていることを示す、2つの生成物のトレースに見出すことができる。
サリチル酸とともに、二酸化炭素の生成も吸収強度の温度依存性によって検出できる。このことは、360℃で抽出された個々のスペクトルによって確認された（図9）。
波数2424から2224の範囲では、CO2の吸収帯がはっきりと見える。さらに、フェノールが形成されていることが示されている。フェノールの最も強い吸収帯の位置を赤い矢印で示した。したがって、サリチル酸の蒸発とともに、分解プロセスも起こっていると推測できる。このことから、式2に示すように、フェノールとCO2が生成していることが示唆される。
式2
概要
アセチルサリチル酸を室温でFT-IR分光法（ATR）を用いて調査し、得られたFT-IRスペクトルをスペクトルライブラリーとの比較により同定に用いた。融解挙動の調査にはDSCを用いた。さらに、TGA-FT-IRを用いてアスピリン®の熱挙動を評価した。熱処理中に放出されるガスのスペクトルを気相ライブラリーと比較し、生成物を同定した。このようにして、文献から知られている分解メカニズムを確認することができ、さらに、Aspirin®の打錠に使用される一般的な添加剤は、ガス状分解生成物の形成に検出可能な影響を及ぼさないことが示された。