Inledning
Redan i tidiga högkulturer användes pilbark som botemedel mot feber och smärta [1]; den romerske lärde Plinius den äldre betraktade pilbark som ett läkemedel och teutonerna och kelterna framställde extrakt genom att koka pilbark, vars ingredienser var kemiskt besläktade med syntetisk acetylsalicylsyra [2]. Även om olika kemister lyckades framställa salicin och salicylsyra under 1800-talet, var det inte förrän 1897 som Felix Hoffmann lyckades syntetisera acetylsalicylsyra utan föroreningar på BAYERs huvudkontor i Wuppertal-Elberfeld, Tyskland. Kurt Wittauer (fig 2) testade detta läkemedel på patienter under de följande åren tills BAYER (fig 1) slutligen ansökte om motsvarande patent 1921. Det smärtstillande läkemedlet började sin segertåg över världen och idag producerar BAYER mer än 50 000 ton acetylsalicylsyra per år [4].
Läkemedel som innehåller den aktiva substansen acetylsalicylsyra finns i olika läkemedelsformer och används inte bara på grund av sin smärtstillande effekt utan också på grund av sina antiinflammatoriska, febernedsättande och trombocythämmande egenskaper.
Ren acetylsalicylsyra är ett rent vitt pulver som är svårlösligt i vatten, har en Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smältpunkt på 136°C och sönderdelas vid högre temperaturer. Olika metoder för termisk analys, infraröd spektroskopi och kombinationer av de två användes i detta arbete för att undersöka gasformiga nedbrytningsprodukter.
Metoder och förberedelser
Acetylsalicylsyra (CAS: 50-78-2) köptes från Sigma Aldrich med en renhetsgrad på > 99%. För undersökning av den ursprungliga substansen användes BRUKER TENSOR II för att mäta proverna med dämpad totalreflektion (ATR). För bestämning av smältbeteendet användes NETZSCH DSC 214 Polyma. För termisk karakterisering av de frigjorda gaserna kopplades en termobalans till en infraröd spektrometer - NETZSCH TG 209 F1 Libra® till Bruker Equinox 55/S. Mätförhållandena för de termoanalytiska och spektroskopiska undersökningarna sammanfattas i tabellerna 1 till 3.
Tabell 1: Mätförhållanden för DSC-undersökning av acetylsalicylsyra
| Acetylsalicylsyra | |
|---|---|
| Provets massa | 2.08 mg |
| Material till smältdegel | Aluminium, genomborrad |
| Massa på smältdegel | 52.75 mg |
| Temperaturområde | 25 ... 160°C |
| Uppvärmningshastighet | 7 K/min |
| Atmosfär | Kväve (50 ml) |
Tabell 2: Mätförhållanden för den termogravimetriska undersökningen av en Aspirin®-tablett med hjälp av TGA-FT-IR
| Aspirin | |
|---|---|
| Provets massa | 9.141 mg |
| Material i smältdegel | Aluminiumoxid, öppen |
| Massa på degel | 162.75 mg |
| Temperaturområde | 25 ... 600°C |
| Uppvärmningshastighet | 10 K/min |
| Atmosfär | Kväve (40 ml) |
| Skanning | 32 |
| Upplösning | 4 cm-1 |
| Spektralt intervall | 650 - 4500 cm-1 |
Tabell 3: Mätförhållanden för den spektroskopiska undersökningen av (ATR) av acetylsalicylsyra
| Acetylsalicylsyra | |
|---|---|
| Detektor | DTGS |
| Skannar | 32 |
| Upplösning | 4 cm-1 |
| Spektralt område | 650 - 4500 cm-1 |
Resultat och diskussion
Undersökning av den aktiva ingrediensen acetylsalicylsyra med hjälp av FT-IR-spektroskopi ger ett infrarött spektrum vid rumstemperatur som stämmer väl överens med bibliotekets spektrum (Bruker ATR-LIBPolymers-1-472-2) (figur 3). Smältintervallet för acetylsalicylsyra anges av tillverkaren till 134°C till 136°C. Undersökningen med hjälp av Differential Scanning Calorimetry (DSC) ger en smältentalpi på 178 J/g och en temperatur för den extrapolerade starten på 138,5°C. Som också tydligt framgår av figur 4, indikerar värmeflödessignalen att provets smältprocess påbörjas redan vid betydligt lägre temperaturer än vad som bestämts genom den standardkompatibla utvärderingen för den extrapolerade starten. I litteraturen beskrivs två polymorfa former av acetylsalicylsyra: Form I med en Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smälttemperatur på 144,9°C och Form II med en Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smälttemperatur på 135,5°C [5, 6].
Över ca 150°C börjar den termiska nedbrytningen av acetylsalicylsyra. Därför är termogravimetri (TGA) bättre lämpad för ytterligare karakterisering ovanför smältpunkten (figur 5).
För att karakterisera den termiska nedbrytningen undersöktes en bit av en aspirintablett med hjälp av TGA-FT-IR-kopplingen. Även om de termogravimetriska resultaten mellan 150°C och 450°C visar en termisk NedbrytningsreaktionEn sönderdelningsreaktion är en termiskt inducerad reaktion av en kemisk förening som bildar fasta och/eller gasformiga produkter. nedbrytningsreaktion i två steg och mängden frigjorda gaser kan kvantifieras, är det inte möjligt att avgöra vilka gaser som är ansvariga för den detekterade massförlusten utan spektroskopisk analys. Om man utför en mätning där termobalansen är kopplad till en infraröd spektrometer kan gasfasen undersökas kontinuerligt under hela mätningen. Alla infraröda spektra presenteras i ett tredimensionellt arrangemang, temperaturskalat, i figur 6. Resultaten av den termogravimetriska mätningen kan också ses i det vänstra bakre området.
Om individuella spektra extraheras från denna presentation vid de temperaturer som har de högsta absorptionsintensiteterna, kan de frigjorda gaserna identifieras med hjälp av jämförelsespektra från gasfasbibliotek. Det individuella spektrumet för det första massförluststeget vid 180°C, som är karakteristiskt, stämmer mycket väl överens med spektrumet för ättiksyra från EPANIST gasfasbibliotek (figur 7). De röda pilarna indikerar absorptionsband som inte matchar ättiksyra, men som stämmer mycket väl överens med absorptionsbanden för salicylsyra (EPA-NIST). Detta leder till antagandet att acetylsalicylsyran, som i reaktionsekvation 1, termiskt bryts ned till salicylsyra och ättiksyra (ekvation 1). Vid 180°C är den bildade ättiksyran redan gasformig medan salicylsyran, med en Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smältpunkt på 159°C, börjar avdunsta. Detta är säkert också anledningen till att det första massförluststeget övergår direkt i följande steg. Kombinationen av nedbrytning och avdunstning bekräftar den nedbrytningsmekanism som föreslagits av Rebeiro et al [7]. I samband med tablettformen av den aktiva ingrediensen acetylsalicylsyra betonas inverkan av fuktighet på reaktionsprodukterna från den termiska nedbrytningen tillsammans med tillsatser som stärkelse och magnesiumstearatmonohydrat. Gupchup et al. påpekar dock att den torra aktiva ingrediensen acetylsalicylsyra själv kan säkerställa närvaron av vatten genom dimerisering i form av kondensation [8].
När man jämför de två spektrumen för ättiksyra och salicylsyra märker man att absorptionsbanden i området mellan 1760 cm-1 och 1820 cm-1 endast kan hänföras till ättiksyra, medan absorptionsbanden mellan 1460 cm-1 och 1500 cm-1 representerar salicylsyra. Om absorptionsområdenas intensitetsförlopp beräknas som en funktion av temperaturen erhålls "spår" för varje ämne; dessa är proportionella mot motsvarande mängder som frigörs som en funktion av temperaturen.
(Ekvation 1)
En jämförelse av dessa temperaturberoende spår för ättiksyra och salicylsyra visas i figur 8 med Gram-Schmidt-spåret (summan av de intensiteter som inte är beroende av våglängden) och TGA-signalen. Liksom för TGA-signalen visar Gram-Schmidt-spåret att det första massförluststeget direkt och utan platå övergår i det andra massförluststeget. Orsaken till detta kan hittas i spåren av de två produkterna, som visar att frisättningen av ättiksyra kan detekteras upp till ca 300°C och dessutom börjar avdunstningen av salicylsyra redan vid lägre temperaturer.
Tillsammans med salicylsyra kan även bildandet av koldioxid detekteras med hjälp av det temperaturberoende förloppet av absorptionsintensiteterna. Detta bekräftas av det extraherade individuella spektrumet vid 360°C (figur 9).
I området mellan vågnummer 2424 och 2224 syns absorptionsbanden förCO2 tydligt. Dessutom finns det indikationer på att fenol har bildats. Positionerna för de mest intensiva absorptionsbanden för fenol är markerade med röda pilar. Man kan därför anta att det vid sidan av avdunstningen av salicylsyran också sker en nedbrytningsprocess, vilket tyder på att det bildas fenol ochCO2 enligt ekvation 2.
(Ekvation 2)
Sammanfattning
Acetylsalicylsyra undersöktes med FT-IR-spektroskopi vid rumstemperatur (ATR), och de FT-IR-spektra som erhölls användes för identifiering genom jämförelse med ett spektrabibliotek. DSC användes för undersökning av smältbeteendet. Dessutom karakteriserades det termiska beteendet hos Aspirin® med hjälp av TGA-FT-IR. Spektra för de gaser som frigörs under värmebehandlingen jämfördes med ett gasfasbibliotek för identifiering av produkterna. Det var således möjligt att bekräfta nedbrytningsmekanismer som är kända från litteraturen och det visades dessutom att de vanliga tillsatserna som används vid tablettframställning av Aspirin® inte verkar ha någon påvisbar inverkan på bildandet av gasformiga nedbrytningsprodukter.