Въведение
Още ранните високи култури са използвали кората от върба като средство за лечение на треска и болка [1]; римският учен Плиний Старши е смятал кората от върба за лекарство, а тевтонците и келтите са произвеждали екстракти чрез варене на върбова кора, чиито съставки са били химически свързани със синтетичната ацетилсалицилова киселина [2]. Въпреки че през XIX век различни химици успяват да произведат салицин и салицилова киселина, едва през 1897 г. Феликс Хофман успява да синтезира ацетилсалицилова киселина без примеси в централата на BAYER във Вупертал-Елберфелд, Германия. През следващите години Курт Виттауер (фигура 2) изпитва това лекарство върху пациенти, докато през 1921 г. BAYER (фигура 1) най-накрая подава заявка за съответния патент. Болкоуспокояващото средство започва своя триумфален успех по целия свят и днес BAYER произвежда повече от 50 000 тона ацетилсалицилова киселина годишно [4].
Лекарствата, съдържащи активната съставка ацетилсалицилова киселина, се предлагат в различни фармацевтични форми и се използват не само поради аналгетичния си ефект, но и поради противовъзпалителните, антипиретичните и антитромбоцитните си свойства.
Чистата ацетилсалицилова киселина е чист бял прах, който е слабо разтворим във вода, има температура на топене 136°С и се разлага при по-високи температури. В тази работа бяха използвани различни методи на термичен анализ, инфрачервена спектроскопия и комбинации от тях, за да се изследват газообразните продукти на разпадане.
Методи и подготовка
Ацетилсалициловата киселина (CAS: 50-78-2) е закупена от Sigma Aldrich с чистота > 99%. За изследването на оригиналното вещество беше използван BRUKER TENSOR II за измерване на пробите с атенюирано пълно отражение (ATR). За определяне на поведението при топене беше използван NETZSCH DSC 214 Polyma. За термично охарактеризиране на отделяните газове беше свързан термобаланс към инфрачервен спектрометър - NETZSCH TG 209 F1 Libra® към Bruker Equinox 55/S. Условията на измерване за термоаналитичните и спектроскопските изследвания са обобщени в таблици 1-3.
Таблица 1: Условия на измерване за DSC изследване на ацетилсалицилова киселина
| Ацетилсалицилова киселина | |
|---|---|
| Маса на пробата | 2.08 mg |
| Материал на тигела | Алуминий, пробит |
| Маса на тигела | 52.75 mg |
| Температурен диапазон | 25 ... 160°C |
| Скорост на нагряване | 7 K/min |
| Атмосфера | Азот (50 ml) |
Таблица 2: Условия на измерване за термогравиметрично изследване на таблетка Aspirin® чрез TGA-FT-IR
| Aspirin® | |
|---|---|
| Маса на пробата | 9.141 mg |
| Материал на тигела | Алуминиев оксид, отворен |
| Маса на тигела | 162.75 mg |
| Температурен диапазон | 25 ... 600°C |
| Скорост на нагряване | 10 K/min |
| Атмосфера | Азот (40 ml) |
| Сканиране | 32 |
| Разделителна способност | 4 cm-1 |
| Спектрален обхват | 650 - 4500 cm-1 |
Таблица 3: Условия на измерване за спектроскопското изследване на (ATR) на ацетилсалициловата киселина
| Ацетилсалицилова киселина | |
|---|---|
| Детектор | DTGS |
| Сканиране | 32 |
| Разделителна способност | 4 cm-1 |
| Спектрален обхват | 650 - 4500 cm-1 |
Резултати и обсъждане
Изследването на активната съставка ацетилсалицилова киселина с помощта на FT-IR спектроскопия дава инфрачервен спектър при стайна температура, който е в добро съответствие със спектъра от библиотеката (Bruker ATR-LIBPolymers-1-472-2) (фигура 3). Производителят посочва, че диапазонът на топене на ацетилсалициловата киселина е от 134°C до 136°C. Изследването с помощта на диференциална сканираща калориметрия (DSC) дава данни за енталпията на топене от 178 J/g и температурата на екстраполираното начало на топене от 138,5°C. Както ясно се вижда и от фигура 4, сигналът от топлинния поток показва началото на процеса на топене на образеца още при значително по-ниски температури от определените чрез стандартната оценка за екстраполираното начало. В литературата са описани две полиморфни форми на ацетилсалициловата киселина: Форма I с температура на топене 144,9 °C и форма II с температура на топене 135,5 °C [5, 6].
При температура над около 150°C започва термично разграждане на ацетилсалициловата киселина. Поради това термогравиметрията (TGA) е по-подходяща за по-нататъшно охарактеризиране над температурата на топене (фигура 5).
За охарактеризиране на термичното разграждане с помощта на TGA-FT-IR съединение беше изследвано парче от таблетка аспирин. Въпреки че резултатите от термогравиметрията между 150°C и 450°C показват двустепенна реакция на термично разграждане и количествата на отделените газове могат да бъдат определени количествено, не е възможно да се определи кои газове са отговорни за установената загуба на маса без спектроскопски анализ. Ако се извърши измерване, при което термобалансът се свърже с инфрачервен спектрометър, газовата фаза може да се изследва непрекъснато по време на цялото измерване. Всички инфрачервени спектри са представени в триизмерна подредба, температурно скалирани, на фигура 6. Резултатите от термогравиметричното измерване могат да се видят и в лявата задна част.
Ако от тази презентация се извлекат отделни спектри при температурите с най-висок интензитет на поглъщане, освободените газове могат да бъдат идентифицирани с помощта на сравнителни спектри от библиотеки за газова фаза. Индивидуалният спектър за първата стъпка на загуба на маса при 180 °C, който е характерен, е в много добро съответствие със спектъра за оцетна киселина от библиотеката за газова фаза на EPANIST (фигура 7). Червените стрелки показват абсорбционни ленти, които не съответстват на оцетната киселина, но съответстват много добре на абсорбционните ленти за салицилова киселина (EPA-NIST). Това води до предположението, че ацетилсалициловата киселина, както е в уравнението на реакция 1, термично се разгражда на салицилова и оцетна киселина (уравнение 1). При 180°C образуваната оцетна киселина вече е в газообразно състояние, докато салициловата киселина с точка на топене 159°C започва да се изпарява. Това със сигурност е и причината, поради която първата стъпка на загуба на маса преминава директно в следващата стъпка. Комбинацията от разлагане и изпаряване потвърждава механизма на разграждане, предложен от Rebeiro et al. [7]. Във връзка с таблетната форма на активната съставка ацетилсалицилова киселина се подчертава влиянието на влажността върху реакционните продукти на термичното разграждане, както и на добавки като нишесте и магнезиев стеарат монохидрат. Гупчуп и др. обаче посочват, че сухата активна съставка ацетилсалицилова киселина може сама да осигури наличието на вода чрез димеризация в смисъл на кондензация [8].
При сравняване на двата спектъра за оцетна киселина и салицилова киселина се забелязва, че абсорбционните ленти в диапазона между 1760 cm-1 и 1820 cm-1 могат да бъдат отнесени само към оцетната киселина, докато абсорбционните ленти между 1460 cm-1 и 1500 cm-1 представляват салицилова киселина. Ако се изчисли ходът на интензивността на абсорбционните диапазони като функция на температурата, се получават "следи" за всяко вещество; те са пропорционални на съответните количества, които се освобождават като функция на температурата.
(Уравнение 1)
Сравнението на тези температурно зависими следи за оцетна киселина и салицилова киселина е показано на фигура 8 със следата на Грам-Шмит (сума от интензитетите, които не зависят от дължината на вълната) и сигнала на TGA. Както и при сигнала на TGA, следата на Грам-Шмит показва, че първата стъпка на загуба на маса преминава директно и без плато във втората стъпка на загуба на маса. Причината за това може да се открие в следите на двата продукта, които показват, че отделянето на оцетна киселина може да се открие до около 300 °C и освен това изпарението на салициловата киселина започва още при по-ниски температури.
Заедно със салициловата киселина може да се открие и образуването на въглероден диоксид чрез температурно зависимия ход на интензитета на абсорбцията. Това се потвърждава от извлечения индивидуален спектър при 360 °C (фигура 9).
В диапазона между вълните с номера 2424 и 2224 ясно се виждат абсорбционните ленти наCO2. Освен това има признаци, че се е образувал фенол. Позициите на най-интензивните абсорбционни ленти за фенол са отбелязани с червени стрелки. Следователно може да се предположи, че - заедно с изпарението на салициловата киселина - се извършва и процес на разлагане; това предполага образуването на фенол иCO2, както е показано в уравнение 2.
(Уравнение 2)
Резюме
Ацетилсалициловата киселина е изследвана с помощта на FT-IR спектроскопия при стайна температура (ATR), а получените FT-IR спектри са използвани за идентификация чрез сравнение с библиотека от спектри. За изследване на поведението при топене е използвана DSC. Освен това термичното поведение на Aspirin® беше характеризирано с помощта на TGA-FT-IR. Спектрите на газовете, отделени по време на термичната обработка, бяха сравнени с библиотека за газовата фаза за идентификация на продуктите. По този начин беше възможно да се потвърдят механизмите на разграждане, известни от литературата, и допълнително беше показано, че обичайните добавки, използвани при таблетирането на Aspirin® , изглежда нямат откриваемо влияние върху образуването на газообразни продукти на разграждане.