Polymorfismin tutkiminen DSC:n avulla

"Timantit ovat tytön paras ystävä" on kuuluisa musikaali- ja elokuvalaulu (joka juontaa juurensa Marilyn Monroen elokuvaan "Herrat suosivat blondeja"), jossa korostetaan timanttien arvokkuutta - vaikka kemiallisesta näkökulmasta katsottuna timantit koostuvat vain hiilestä. Ilmiötä, jonka mukaan kemialliset alkuaineet voivat esiintyä eri muodoissa samassa faasissa eli eri rakennemuunnoksina, kutsutaan allotropiaksi. Yleisempi termi kemiallisille yhdisteille on polymorfia. Sillä tarkoitetaan kiinteän aineen kykyä esiintyä useammassa kuin yhdessä muodossa tai kiderakenteessa. Suoraan kiteiseen muotoon liittyy lukuisia materiaaliominaisuuksia, kuten (1)

• Stabiilisuus (esim. säilyvyys, saostuminen liuoksesta)
• Liukoisuus ja biologinen hyötyosuus
• Mekaaninen käyttäytyminen (esim. tabletin puristaminen) tai
• Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet (esim. hygroskooppisuus, liukenemisnopeus, TiheysMassatiheys määritellään massan ja tilavuuden suhteena. tiheys, sulamispiste)

Koska kiteiden modifikaation ja sulamispisteen välillä on yhteys, differentiaalinen pyyhkäisykalorimetria (DSC ) soveltuu erinomaisesti erilaisten polymorfisten muotojen erottamiseen.

Monotropia ja enantiotropia

Lämpötilaa muuttamalla voi käydä niin, että polymorfiset muodot (tai modifikaatiot) muuttuvat toisiinsa. Jos tämä muutos tapahtuu vain yhteen suuntaan, puhutaan monotropiasta. Jos muutos kuitenkin tapahtuu palautuvasti, puhutaan enantiotropiasta. Tällaisia faasimuunnoksia voidaan usein tutkia myös DSC:llä.

Ritonaviirin tarina - tai miksi on tärkeää tehdä polymorfinen seulonta?

Tällaisen muutosmuutoksen mahdolliset vakavat seuraukset ilmenevät hyvin havainnollisesti ritonaviirin esimerkistä (kirjallisuuslähteiden (2-4) perusteella). Ritonaviiri (antiretroviraalinen lääke) tuli lääketieteelliseen käyttöön vuonna 1996, ja sitä myytiin alun perin tavallisena kapselina suun kautta otettavaksi. Tuolloin ainoa olemassa oleva modifikaatio oli se, jota nykyään kutsutaan muodoksi I. Vuonna 1998 ilmestyi kuitenkin toinen modifikaatio, muoto II, joka oli huonommin liukeneva ja jonka terapeuttinen vaikutus oli sen vuoksi paljon pienempi. Valitettavasti tämä II-muoto oli termodynaamisesti stabiilimpi, joten jopa jäljet II-muodosta katalysoivat I:n biologisesti aktiivisen aineen muuttumista II-muodoksi, jonka biologinen hyötyosuus oli paljon pienempi. Lopputulos oli se, että kapselimuoto oli vedettävä pois markkinoilta. Ratkaisu oli tarkistettu formulaatio (tabletti), joka sai FDA:n hyväksynnän vuonna 2000. Lisätietoja polymorfismista löytyy täältä. Kirjallisuus: (1) F. Bauer, Polymorphism - A Critical Consideration in Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Stability, Journal of Validation Technology, 2008 (2) https://flexikon.doccheck.com/de/Polymorphie_(Chemie) (3) F. Bauer et al. (2001), "Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism". Pharmaceutical Research. 18 (6): 859-866 (4) https://en.wikipedia.org/wiki/Ritonavir