Introdução
O clavulanato de potássio (figura 1) é um sal do ácido clavulânico, um dos principais antibióticos ß-lactâmicos produzidos pelo organismo Streptomyces clavuligerus [1]. Por si só, ele é capaz de exercer uma atividade antibacteriana fraca contra a maioria dos organismos, mas, em combinação com o antibiótico amoxicilina, é eficaz contra bactérias estafilococos produtoras de ß-lactamase que são resistentes à amoxicilina isoladamente [2, 3]. Por isso, é uma substância consagrada no setor farmacêutico.
A amoxicilina e o clavulanato de potássio apresentam vias de Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição semelhantes. Entretanto, a estabilidade da combinação amoxicilina-clavulanato depende principalmente do clavulanato, que é o mais degradável dos dois [4, 5].
A Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição do clavulanato de potássio foi investigada em muitos artigos [3, 4, 7, 12]. Em geral, a substância foi estudada em soluções com diferentes níveis de pH e na presença de amoxicilina. Foi observado que a estabilidade da mistura amoxicilina/ácido clavulânico é afetada pelo aumento da temperatura de 25°C para 40°C [3]. Por outro lado, o prazo de validade da mistura aumenta significativamente se o pH da solução for acidificado [4]. Também foi observado que, em soluções, a Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição do ácido clavulânico é catalisada pelos produtos da hidrólise [12]. Como demonstrado pelo uso do método HPLC em amostras armazenadas em diferentes temperaturas e sob diferentes condições atmosféricas, a Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição do clavulanato de potássio no estado sólido segue outro mecanismo: Os produtos de Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição formados na fase sólida não têm nenhum efeito catalítico [8].
A Estabilidade térmicaUm material é termicamente estável se ele não se decompõe sob a influência da temperatura. Uma maneira de determinar a estabilidade térmica de uma substância é usar um TGA (analisador termogravimétrico). estabilidade térmica também pode ser explorada com a termogravimetria, que determina, entre outras coisas, a temperatura na qual um material começa a se decompor ou reagir [9]. A Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição térmica do clavulanato de potássio sólido foi caracterizada por meio de uma termobalança acoplada a um espectrômetro FT-IR em [13]. A seguir, as medições termogravimétricas são usadas para realizar estudos cinéticos da Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. reação de decomposição.
Isso permite a previsão da degradação do clavulanato de potássio para condições específicas de temperatura e tempo. O conhecimento da Estabilidade térmicaUm material é termicamente estável se ele não se decompõe sob a influência da temperatura. Uma maneira de determinar a estabilidade térmica de uma substância é usar um TGA (analisador termogravimétrico). estabilidade térmica e a compreensão do processo de Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição do clavulanato de potássio no estado sólido permitem otimizar suas condições de armazenamento.
Experimental
As medições de TGA foram realizadas com uma termobalança NETZSCH TG 209 F1 Libra® com trocador automático de amostras. A partir da medição TGA-FT-IR descrita em [13], aprendemos que a amostra libera água da superfície assim que a medição é iniciada. Por esse motivo, as próximas medições foram realizadas usando cadinhos de alumínio fechados. Pouco antes da medição, a tampa do cadinho foi automaticamente perfurada pelo dispositivo de perfuração do ASC. Isso evita que a amostra libere sua água superficial antes do início da medição, o que falsificaria o valor da massa inicial.
As massas das amostras estavam entre 4,33 e 5,04 mg. As amostras foram aquecidas entre a temperatura ambiente e 600°C em quatro taxas de aquecimento que variaram de 1 K/min a 10 K/min. As medições foram realizadas em uma atmosfera dinâmica de nitrogênio (40 ml/min).
As curvas de TGA obtidas são a base para a avaliação cinética da Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. reação de decomposição.
Para isso, foi usado o software Kinetics Neo (da NETZSCH-Gerätebau GmbH). Ele permite a modelagem da cinética de reações de uma ou várias etapas.
Esse software pode atribuir cada etapa individual a diferentes tipos de reação com parâmetros cinéticos próprios, como energia de ativação, ordem de reação e fator pré-exponencial. Com base nos resultados, o Kinetics Neo é capaz de simular a(s) reação(ões) para programas de temperatura especificados pelo usuário.
Resultados e discussão
Medições de TGA
A Figura 2 mostra as curvas TGA e DTG (primeira derivada) das medições do clavulanato de potássio em taxas de aquecimento de 1, 3, 5 e 10 K/min. A primeira etapa de perda de massa, detectada entre a temperatura ambiente e 120°C, resulta da evaporação da água da superfície [13]. Além disso, as três etapas de perda de massa identificadas entre 120°C e 600°C são devidas à Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição do clavulanato de potássio. Elas são deslocadas para temperaturas mais altas com o aumento das taxas de aquecimento (influência cinética). Por exemplo, em uma taxa de aquecimento de 1 K/min, a primeira etapa de Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição ocorre a 167°C (pico DTG), enquanto em uma taxa de aquecimento de 10 K/min, ocorre a 184°C (pico DTG). A última etapa de Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição torna-se mais pronunciada com o aumento da taxa de aquecimento: Em uma taxa de aquecimento de 5 K/min, um pico de DTG é observado a 412°C (curva tracejada vermelha), enquanto a 10 K/min, ele ocorre a 417°C (curva tracejada preta).
Análise cinética da decomposição térmica
A dependência da decomposição em relação à taxa de aquecimento permite a avaliação do processo com a ajuda do software NETZSCH Kinetics Neo. A Figura 3 mostra as curvas de medição de TGA entre 130°C e 600°C usadas para a avaliação cinética. A liberação de água superficial em temperaturas inferiores a 130°C não é levada em consideração.
As três perdas de massa consecutivas detectadas indicam pelo menos três etapas de decomposição. A curva DTG da medição a 1 K/min apresentada na figura 4 mostra três picos a 167°C, 293°C e 368°C, mas também dois ombros com temperaturas de início a 241°C e 322°C. Essa é a razão pela qual o Kinetics Neo propõe um modelo cinético com cinco etapas consecutivas de ordem n .
A taxa de reação de cada etapa j é descrita pela função: Taxa de reaçãoj = Aj - f(ej,pj) - exp[-Ej/RT]
Aj: fator pré-exponencial
Ej: energia de ativação [J.mol-1]
T: temperatura [K]
R: constante de gás (8,314 J.K-1.mol-1)
f(ej,pj): função dependente da concentração do
reagente inicial ej e da concentração do produto pj
A Figura 5 compara as curvas de TGA medidas (linhas pontilhadas) com as curvas calculadas (linhas sólidas) do modelo de 5 etapas escolhido. Um alto coeficiente de correlação, de >0,999, é obtido entre os dados medidos e calculados.
A Tabela 1 resume os resultados da avaliação cinética para cada etapa. A perda de massa teórica é calculada multiplicando a contribuição da etapa de reação para a decomposição com a perda de massa total que ocorre durante a decomposição.
A primeira etapa de decomposição, A→B, está associada a uma perda de massa calculada de 11,9% e corresponde aos valores experimentais de 11%. A perda de massa para a última etapa, E→F, chega a 13,9%. Esse valor é um pouco maior do que o valor experimental de 11 a 12%. Isso significa que a última etapa de perda de massa começa mais cedo (< 360°C). A perda de massa total das etapas B→C, C→D e D→E é de 36,9% e corresponde ao complexo processo de decomposição em torno de 300°C (pico DTG) na Figura 2.
Tabela 1: Parâmetros cinéticos da degradação térmica do clavulanato de potássio
| Etapa da reação | A → B | B → C | C → D | D → E | E → F |
|---|---|---|---|---|---|
| Energia de ativação [kJ/mol] | 265.1 | 240.8 | 260.5 | 179.8 | 166.5 |
| Fator pré-exponencial | 28.6 | 21.6 | 21.7 | 13.3 | 10.5 |
| Ordem da reação | 3.6 | 2.1 | 1.8 | 1.6 | 3.4 |
| Contribuição | 0.190 | 0.099 | 0.244 | 0.246 | 0.222 |
| Perda de massa teórica | 11.9% | 6.2% | 15.3% | 15.4% | 13.9% |
A boa correlação das medições com reações de enésima ordem confirma as conclusões tiradas em [8] de que, ao contrário de seu comportamento de decomposição em soluções, a decomposição do clavulanato de potássio em um estado sólido não é autocatalisada.
A avaliação cinética foi realizada com um alto coeficiente de correlação e, portanto, um alto nível de concordância entre as curvas de TGA medidas e simuladas, de modo que é possível fazer previsões sobre o comportamento de longo prazo sob diferentes temperaturas de armazenamento. Como exemplo, a Figura 6 mostra a alteração de massa versus tempo com base no modelo de 5 etapas com etapas consecutivas; ela representa a previsão da decomposição do clavulanato de potássio para várias temperaturas entre 80 °C e 150 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Com o aumento da temperatura, a decomposição aumenta. Esse efeito já pode ser observado em uma temperatura de armazenamento de 90°C (curva verde na extremidade superior do gráfico - figura 6).
A Figura 7 mostra a estabilidade em uma atmosfera inerte do medicamento ao longo de 5 anos, para temperaturas entre 20°C e 80°C. Parece que não ocorre perda significativa de massa na previsão para temperaturas de até 60°C.
É importante lembrar aqui que a cinética de decomposição foi realizada em uma amostra seca. Entretanto, a água tem grande influência na decomposição do clavulanato de potássio: O armazenamento em uma atmosfera úmida transfere sua decomposição para temperaturas mais baixas [10]. J. Cieleka-Piontek mostra que as amostras de clavulanato de potássio se decompõem mais rapidamente se expostas a um aumento da umidade do ar do que quando expostas ao ar seco e sugere que o ataque de uma molécula de água ao grupo carbonila do anel ß-lactâmico induz a termólise [8].
Para validar o modelo cinético calculado pelo Kinetics Neo para a previsão do comportamento de decomposição em condições isotérmicas, uma amostra de clavulanato de potássio de 9,23 mg foi aquecida a 200°C e, em seguida, mantida isotérmica por duas horas. O monitoramento da medição começou a 120°C para excluir o efeito de perda de massa da liberação de água da superfície.
A Figura 8 compara as perdas de massa determinadas por meio de medição com as determinadas por meio de previsão (Kinetics Neo). A comparação mostra a boa concordância entre as duas curvas e, portanto, a confiabilidade do cálculo.
Conclusão
A cinética da decomposição térmica do clavulanato de potássio em estado sólido sob nitrogênio foi investigada por meio de termogravimetria e do Kinetics Neo. Um alto nível de correlação entre os dados medidos e simulados pode ser obtido com o uso de um modelo cinético consecutivo de cinco etapas, em que cada etapa é de enésima ordem. Isso permite a previsão do comportamento de armazenamento em diferentes temperaturas, perfis de temperatura e períodos.
Os resultados são validados pela comparação da medição de TGA em um perfil de temperatura especificado, incluindo o segmento IsotérmicoOs testes com temperatura controlada e constante são chamados de isotérmicos.isotérmico, com as previsões calculadas pelo Kinetics Neo.