Introduction
Le clavulanate de potassium (figure 1) est un sel de l'acide clavulanique, un antibiotique ß-lactame majeur produit par l'organisme Streptomyces clavuligerus [1]. Seul, il n'a qu'une faible activité antibactérienne contre la plupart des organismes, mais en combinaison avec l'antibiotique amoxicilline, il est efficace contre les staphylocoques producteurs de ß-lactamase qui sont résistants à l'amoxicilline seule [2, 3]. C'est pourquoi il s'agit d'une substance bien établie dans l'industrie pharmaceutique.
L'amoxicilline et le clavulanate de potassium présentent des voies de Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition similaires. Cependant, la stabilité de la combinaison amoxicilline-clavulanate dépend principalement du clavulanate, qui est le plus dégradable des deux [4, 5].
La Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition du clavulanate de potassium a été étudiée dans de nombreux articles [3, 4, 7, 12]. En général, la substance a été étudiée dans des solutions à différents niveaux de pH et en présence d'amoxicilline. Il a été observé que la stabilité du mélange amoxicilline/acide clavulanique est affectée par une augmentation de la température de 25°C à 40°C [3]. D'autre part, la durée de conservation du mélange augmente de manière significative si le pH de la solution est acidifié [4]. Il a également été observé que dans les solutions, la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition de l'acide clavulanique est catalysée par les produits de l'hydrolyse [12]. Comme le montre l'utilisation de la méthode HPLC sur des échantillons stockés à différentes températures et dans différentes conditions atmosphériques, la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition du clavulanate de potassium à l'état solide suit un autre mécanisme : Les produits de Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition formés dans la phase solide n'ont pas d'effet catalytique [8].
La Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique peut également être étudiée à l'aide de la thermogravimétrie, qui détermine, entre autres, la température à laquelle un matériau commence à se décomposer ou à réagir [9]. La Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition thermique du clavulanate de potassium solide a été caractérisée au moyen d'une thermobalance couplée à un spectromètre FT-IR dans [13]. Dans ce qui suit, les mesures thermogravimétriques sont utilisées pour réaliser des études cinétiques de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. réaction de décomposition.
Cela permet de prédire la dégradation du clavulanate de potassium pour des conditions spécifiques de température et de temps. La connaissance de la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique et la compréhension du processus de Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition du clavulanate de potassium à l'état solide permettent d'optimiser ses conditions de stockage.
Expérimental
Les mesures TGA ont été effectuées avec une thermobalance NETZSCH TG 209 F1 Libra® avec changeur automatique d'échantillons. La mesure TGA-FT-IR décrite dans [13] nous a appris que l'échantillon libère de l'eau en surface dès le début de la mesure. C'est pourquoi les mesures suivantes ont été effectuées à l'aide de creusets en aluminium fermés. Juste avant la mesure, le couvercle du creuset a été automatiquement percé par le dispositif de perçage de l'ASC. Cela permet d'éviter que l'échantillon ne libère son eau de surface avant le début de la mesure, ce qui fausserait la valeur de la masse initiale.
Les masses des échantillons étaient comprises entre 4,33 et 5,04 mg. Les échantillons ont été chauffés entre la température ambiante et 600°C à quatre vitesses de chauffage variant de 1 K/min à 10 K/min. Les mesures ont été effectuées sous atmosphère dynamique d'azote (40 ml/min).
Les courbes TGA obtenues constituent la base de l'évaluation cinétique de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. réaction de décomposition.
Pour ce faire, le logiciel Kinetics Neo (de NETZSCH-Gerätebau GmbH) a été utilisé. Il permet de modéliser la cinétique de réactions à une ou plusieurs étapes.
Ce logiciel peut assigner chaque étape individuelle à différents types de réaction avec leurs propres paramètres cinétiques, tels que l'énergie d'activation, l'ordre de réaction et le facteur pré-exponentiel. Sur la base des résultats, Kinetics Neo est en mesure de simuler la ou les réactions pour des programmes de température spécifiés par l'utilisateur.
Résultats et discussion
Mesures TGA
La figure 2 illustre les courbes TGA et DTG (dérivée première) des mesures effectuées sur le clavulanate de potassium à des vitesses de chauffage de 1, 3, 5 et 10 K/min. La première étape de perte de masse, détectée entre la température ambiante et 120°C, résulte de l'évaporation de l'eau de surface [13]. En outre, les trois étapes de perte de masse identifiées entre 120°C et 600°C sont dues à la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition du clavulanate de potassium. Elles sont déplacées vers des températures plus élevées avec l'augmentation des taux de chauffage (influence cinétique). Par exemple, à une vitesse de chauffage de 1 K/min, la première étape de Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition se produit à 167°C (pic DTG), tandis qu'à une vitesse de chauffage de 10 K/min, elle se produit à 184°C (pic DTG). La dernière étape de Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition devient plus prononcée avec l'augmentation de la vitesse de chauffage : À une vitesse de chauffage de 5 K/min, un pic DTG est observé à 412°C (courbe en pointillés rouges), tandis qu'à 10 K/min, il se produit à 417°C (courbe en pointillés noirs).
Analyse cinétique de la décomposition thermique
La dépendance de la décomposition par rapport à la vitesse de chauffage permet d'évaluer le processus à l'aide du logiciel NETZSCH Kinetics Neo. La figure 3 montre les courbes de mesure TGA entre 130°C et 600°C utilisées pour l'évaluation cinétique. La libération d'eau de surface à des températures inférieures à 130°C n'est pas prise en compte.
Les trois pertes de masse consécutives détectées indiquent au moins trois étapes de décomposition. La courbe DTG de la mesure à 1 K/min présentée dans la figure 4 montre trois pics à 167°C, 293°C et 368°C, mais aussi deux épaulements avec des températures d'apparition à 241°C et 322°C. C'est la raison pour laquelle Kinetics Neo propose un modèle cinétique à cinq étapes consécutives du nième ordre.
La vitesse de réaction de chaque étape j est décrite par la fonction : Reaction Ratej =Aj - f(ej,pj) - exp[-Ej/RT]
Aj: facteur pré-exponentiel
Ej: énergie d'activation [J.mol-1]
T : température [K]
R : constante des gaz (8,314 J.K-1.mol-1)
f(ej,pj) : fonction dépendant de la concentration du réactif initial
ej et de la concentration du produit pj
La figure 5 compare les courbes TGA mesurées (lignes pointillées) avec les courbes calculées (lignes pleines) du modèle à 5 étapes choisi. Un coefficient de corrélation élevé, de >0,999, est obtenu entre les données mesurées et calculées.
Le tableau 1 résume les résultats de l'évaluation cinétique pour chaque étape. La perte de masse théorique est calculée en multipliant la contribution de l'étape de réaction à la décomposition par la perte de masse totale survenant au cours de la décomposition.
La première étape de décomposition, A→B, est associée à une perte de masse calculée de 11,9 % et correspond aux valeurs expérimentales de 11 %. La perte de masse pour la dernière étape, E→F, s'élève à 13,9 %. Ce chiffre est légèrement supérieur à la valeur expérimentale de 11 à 12 %. Cela signifie que la dernière étape de perte de masse commence plus tôt (< 360°C). La perte de masse totale des étapes B→C, C→D et D→E est de 36,9 % et correspond au processus de décomposition complexe autour de 300 °C (pic DTG) dans la figure 2.
Tableau 1 : Paramètres cinétiques de la dégradation thermique du clavulanate de potassium
| Étape de la réaction | A → B | B → C | C → D | D → E | E → F |
|---|---|---|---|---|---|
| Énergie d'activation [kJ/mol] | 265.1 | 240.8 | 260.5 | 179.8 | 166.5 |
| Facteur pré-exponentiel | 28.6 | 21.6 | 21.7 | 13.3 | 10.5 |
| Ordre de réaction | 3.6 | 2.1 | 1.8 | 1.6 | 3.4 |
| Contribution | 0.190 | 0.099 | 0.244 | 0.246 | 0.222 |
| Perte de masse théorique | 11.9% | 6.2% | 15.3% | 15.4% | 13.9% |
La bonne corrélation des mesures avec les réactions d'ordre n confirme les conclusions tirées dans [8] selon lesquelles, contrairement à son comportement de décomposition dans les solutions, la décomposition du clavulanate de potassium à l'état solide n'est pas auto-catalysée.
L'évaluation cinétique a été réalisée avec un coefficient de corrélation élevé et donc un haut niveau de concordance entre les courbes TGA mesurées et simulées, de sorte qu'il est possible de faire des prédictions sur le comportement à long terme à différentes températures de stockage. À titre d'exemple, la figure 6 montre la variation de masse en fonction du temps sur la base du modèle à 5 étapes consécutives ; elle représente la prédiction de la décomposition du clavulanate de potassium pour différentes températures entre 80°C et 150°C dans une atmosphère d'azote. La décomposition augmente avec la température. Cet effet peut déjà être observé à une température de stockage de 90°C (courbe verte à l'extrémité supérieure du graphique - figure 6).
La figure 7 illustre la stabilité en atmosphère inerte du médicament sur une période de 5 ans, pour des températures comprises entre 20°C et 80°C. Il semble qu'il n'y ait pas de perte de masse significative dans la prédiction pour des températures allant jusqu'à 60°C.
Il convient de rappeler ici que la cinétique de décomposition a été réalisée sur un échantillon sec. Or, l'eau a une grande influence sur la décomposition du clavulanate de potassium : Le stockage dans une atmosphère humide déplace sa décomposition vers des températures plus basses [10]. J. Cieleka-Piontek montre que les échantillons de clavulanate de potassium se décomposent plus rapidement s'ils sont exposés à une humidité de l'air accrue que s'ils sont exposés à l'air sec et suggère que l'attaque d'une molécule d'eau sur le groupe carbonyle de l'anneau ß-lactame induit une thermolyse [8].
Afin de valider le modèle cinétique calculé par Kinetics Neo pour la prédiction du comportement de décomposition dans des conditions isothermes, un échantillon de clavulanate de potassium de 9,23 mg a été chauffé à 200°C puis maintenu IsothermeLes essais à température contrôlée et constante sont dits isothermes.isotherme pendant deux heures. Le suivi de la mesure a commencé à 120°C afin d'exclure l'effet de perte de masse de la libération de l'eau de surface.
La figure 8 compare les pertes de masse déterminées par la mesure à celles déterminées par la prédiction (Kinetics Neo). La comparaison montre la bonne concordance entre les deux courbes et donc la fiabilité du calcul.
Conclusion
La cinétique de la décomposition thermique du clavulanate de potassium à l'état solide sous azote a été étudiée au moyen de la thermogravimétrie et de Kinetics Neo. Un niveau élevé de corrélation entre les données mesurées et simulées peut être obtenu en utilisant un modèle cinétique consécutif à cinq étapes où chaque étape est du nième ordre. Cela permet de prédire le comportement de stockage à différentes températures, profils de température et périodes.
Les résultats sont validés en comparant la mesure TGA sous un profil de température spécifié incluant un segment IsothermeLes essais à température contrôlée et constante sont dits isothermes.isotherme aux prédictions calculées par Kinetics Neo.