Introducción
El clavulanato potásico (figura 1) es una sal del ácido clavulánico, uno de los principales antibióticos ß-lactámicos producidos por el organismo Streptomyces clavuligerus [1]. Por sí solo, sólo es capaz de ejercer una actividad antibacteriana débil contra la mayoría de los organismos, pero en combinación con el antibiótico amoxicilina, es eficaz contra las bacterias estafilocócicas productoras de ß-lactamasas que son resistentes a la amoxicilina por sí sola [2, 3]. Por eso es una sustancia consolidada en la industria farmacéutica.
La amoxicilina y el clavulanato de potasio presentan vías de Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición similares. Sin embargo, la estabilidad de la combinación amoxicilina-clavulanato depende principalmente del clavulanato, que es el más degradable de los dos [4, 5].
La Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición del clavulanato potásico se ha investigado en numerosos trabajos [3, 4, 7, 12]. En general, la sustancia se estudió en soluciones con diferentes niveles de pH y en presencia de amoxicilina. Se observó que la estabilidad de la mezcla amoxicilina/ácido clavulánico se ve afectada por el aumento de la temperatura de 25°C a 40°C [3]. Por otra parte, la vida útil del aditivo aumenta significativamente si se acidifica el pH de la solución [4]. También se observó que, en las soluciones, la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición del ácido clavulánico está catalizada por los productos de la hidrólisis [12]. Como se ha demostrado utilizando el método HPLC en muestras almacenadas a diferentes temperaturas y bajo diferentes condiciones atmosféricas, la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición del clavulanato potásico en estado sólido sigue otro mecanismo: Los productos de Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición formados en la fase sólida no tienen ningún efecto catalítico [8].
La Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica también se puede explorar con termogravimetría, que determina, entre otras cosas, la temperatura a la que un material empieza a descomponerse o reaccionar [9]. En [13] se caracterizó la descomposición térmica del clavulanato potásico sólido mediante una termobalanza acoplada a un espectrómetro FT-IR. A continuación, se utilizan mediciones termogravimétricas para realizar estudios cinéticos de la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. reacción de descomposición.
Esto permite predecir la degradación del clavulanato potásico para condiciones específicas de temperatura y tiempo. El conocimiento de la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica y la comprensión del proceso de descomposición del clavulanato de potasio en estado sólido permiten optimizar sus condiciones de almacenamiento.
Experimental
Las mediciones TGA se realizaron con una termobalanza NETZSCH TG 209 F1 Libra® con cambiador automático de muestras. De la medición TGA-FT-IR descrita en [13] aprendimos que la muestra libera agua superficial en cuanto comienza la medición. Por esta razón, las siguientes mediciones se realizaron utilizando crisoles de aluminio cerrados. Justo antes de la medición, la tapa del crisol fue perforada automáticamente por el dispositivo de perforación del ASC. De este modo se evita que la muestra libere su agua superficial ya antes de que comience la medición propiamente dicha, lo que falsearía el valor de la masa inicial.
Las masas de las muestras oscilaban entre 4,33 y 5,04 mg. Las muestras se calentaron entre temperatura ambiente y 600°C a cuatro velocidades de calentamiento que variaban entre 1 K/min y 10 K/min. Las mediciones se realizaron en una atmósfera dinámica de nitrógeno (40 ml/min).
Las curvas TGA obtenidas son la base para la evaluación cinética de la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. reacción de descomposición.
Para ello se utilizó el software Kinetics Neo (de NETZSCH-Gerätebau GmbH). Permite modelizar la cinética de reacciones de uno a varios pasos.
Este software puede asignar cada paso individual a distintos tipos de reacción con parámetros cinéticos propios, como la energía de activación, el orden de reacción y el factor preexponencial. Basándose en los resultados, Kinetics Neo es capaz de simular la(s) reacción(es) para programas de temperatura especificados por el usuario.
Resultados y debate
Mediciones TGA
La figura 2 muestra las curvas TGA y DTG (primera derivada) de las mediciones en clavulanato potásico a velocidades de calentamiento de 1, 3, 5 y 10 K/min. El primer paso de pérdida de masa, detectado entre la temperatura ambiente y 120°C, es el resultado de la evaporación del agua superficial [13]. Además, los tres pasos de pérdida de masa identificados entre 120°C y 600°C se deben a la descomposición del clavulanato de potasio. Se desplazan a temperaturas más altas al aumentar la velocidad de calentamiento (influencia cinética). Por ejemplo, a una velocidad de calentamiento de 1 K/min, el primer paso de descomposición se produce a 167°C (pico DTG), mientras que a una velocidad de calentamiento de 10 K/min, se produce a 184°C (pico DTG). El último paso de descomposición se acentúa con el aumento de la velocidad de calentamiento: A una velocidad de calentamiento de 5 K/min, se observa un pico DTG a 412°C (curva discontinua roja), mientras que a 10 K/min, se produce a 417°C (curva discontinua negra).
Análisis cinético de la descomposición térmica
La dependencia de la descomposición de la velocidad de calentamiento permite evaluar el proceso con ayuda del software NETZSCH Kinetics Neo. La figura 3 muestra las curvas de medición TGA entre 130°C y 600°C utilizadas para la evaluación cinética. No se tiene en cuenta la liberación de agua superficial a temperaturas inferiores a 130°C.
Las tres pérdidas de masa consecutivas detectadas indican al menos tres etapas de descomposición. La curva DTG de la medición a 1 K/min presentada en la figura 4 muestra tres picos a 167°C, 293°C y 368°C, pero también dos hombros con temperaturas de inicio a 241°C y 322°C. Esta es la razón por la que Kinetics Neo propone un modelo cinético con cinco pasos consecutivos de enésimo orden.
La velocidad de reacción de cada paso j se describe mediante la función Velocidad de reacciónj =Aj - f(ej,pj) - exp[-Ej/RT]
Aj: factor preexponencial
Ej: energía de activación [J.mol-1]
T: temperatura [K]
R: constante del gas (8,314 J.K-1.mol-1)
f(ej,pj): función dependiente de la concentración del
reactivo inicialej y de la concentración del producto pj
En la figura 5 se comparan las curvas TGA medidas (líneas de puntos) con las curvas calculadas (líneas continuas) del modelo de 5 pasos elegido. Se alcanza un elevado coeficiente de correlación, >0,999, entre los datos medidos y los calculados.
La Tabla 1 resume los resultados de la evaluación cinética para cada paso. La pérdida de masa teórica se calcula multiplicando la contribución del paso de reacción a la descomposición por la pérdida de masa total que se produce durante la descomposición.
El primer paso de descomposición, A→B, se asocia con una pérdida de masa calculada del 11,9% y corresponde a los valores experimentales del 11%. La pérdida de masa del último paso, E→F, asciende al 13,9%. Esto es ligeramente superior al valor experimental de 11 - 12%. Significa que el último paso de pérdida de masa comienza antes (< 360°C). La pérdida de masa total de los pasos B→C, C→D y D→E es del 36,9% y corresponde al complejo proceso de descomposición alrededor de 300°C (pico DTG) en la figura 2.
Tab 1: Parámetros cinéticos de la degradación térmica del clavulanato potásico
| Paso de la reacción | A → B | B → C | C → D | D → E | E → F |
|---|---|---|---|---|---|
| Energía de activación [kJ/mol] | 265.1 | 240.8 | 260.5 | 179.8 | 166.5 |
| Factor preexponencial | 28.6 | 21.6 | 21.7 | 13.3 | 10.5 |
| Orden de reacción | 3.6 | 2.1 | 1.8 | 1.6 | 3.4 |
| Contribución | 0.190 | 0.099 | 0.244 | 0.246 | 0.222 |
| Pérdida de masa teórica | 11.9% | 6.2% | 15.3% | 15.4% | 13.9% |
La buena correlación de las mediciones con las reacciones de enésimo orden confirma las conclusiones extraídas en [8] de que, contrariamente a su comportamiento de descomposición en soluciones, la descomposición del clavulanato potásico en estado sólido no es autocatalizada.
La evaluación cinética se llevó a cabo con un alto coeficiente de correlación y, por tanto, un alto nivel de concordancia entre las curvas TGA medidas y simuladas, de modo que es posible realizar predicciones sobre el comportamiento a largo plazo bajo diferentes temperaturas de almacenamiento. Como ejemplo, la figura 6 muestra el cambio de masa frente al tiempo basado en el modelo de 5 pasos consecutivos; representa la predicción de la descomposición del clavulanato potásico para varias temperaturas entre 80°C y 150°C en atmósfera de nitrógeno. Al aumentar la temperatura, aumenta la descomposición. Este efecto ya puede observarse a una temperatura de almacenamiento de 90°C (curva verde en el extremo superior del gráfico - figura 6).
La figura 7 representa la estabilidad en atmósfera inerte del fármaco a lo largo de 5 años, para temperaturas comprendidas entre 20°C y 80°C. Parece que no se produce ninguna pérdida de masa significativa en la predicción para temperaturas de hasta 60°C.
Conviene recordar aquí que la cinética de descomposición se llevó a cabo con una muestra seca. Sin embargo, el agua tiene gran influencia en la descomposición del clavulanato potásico: El almacenamiento en una atmósfera húmeda desplaza su descomposición a temperaturas más bajas [10]. J. Cieleka-Piontek muestra que las muestras de clavulanato de potasio se descomponen más rápidamente si se exponen a una mayor humedad del aire que cuando se exponen a aire seco y sugiere que el ataque de una molécula de agua al grupo carbonilo del anillo ß-lactámico induce la termólisis [8].
Para validar el modelo cinético calculado por Kinetics Neo para la predicción del comportamiento de descomposición en condiciones isotérmicas, se calentó una muestra de clavulanato potásico de 9,23 mg a 200°C y se mantuvo en isoterma durante dos horas. El control de la medición comenzó a 120°C para excluir el efecto de pérdida de masa de la liberación de agua superficial.
La figura 8 compara las pérdidas de masa determinadas mediante medición con las determinadas mediante predicción (Kinetics Neo). La comparación muestra la buena concordancia entre las dos curvas y, por tanto, la fiabilidad del cálculo.
Conclusión
Se investigó la cinética de la descomposición térmica del clavulanato potásico en estado sólido bajo nitrógeno mediante termogravimetría y cinética Neo. Se puede obtener un alto nivel de correlación entre los datos medidos y los simulados utilizando un modelo cinético consecutivo de cinco pasos donde cada paso es de enésimo orden. Esto permite predecir el comportamiento del almacenamiento a diferentes temperaturas, perfiles de temperatura y periodos.
Los resultados se validan comparando la medición TGA bajo un perfil de temperatura especificado incluyendo el segmento IsotérmicoLos ensayos a temperatura controlada y constante se denominan isotérmicos.isotérmico con las predicciones calculadas por Kinetics Neo.