Introducere
Clavulanatul de potasiu (figura 1) este o sare a acidului clavulanic, care este un antibiotic ß-lactamic major produs de organismul Streptomyces clavuligerus [1]. Pe cont propriu, este de fapt capabil doar de o activitate antibacteriană slabă împotriva majorității organismelor, dar în combinație cu antibioticul amoxicilină, este eficient împotriva bacteriilor stafilococice producătoare de ß-lactamase care sunt rezistente la amoxicilină singură [2, 3]. Acesta este motivul pentru care este o substanță consacrată în industria farmaceutică.
Amoxicilina și clavulanatul de potasiu prezintă căi de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere similare. Cu toate acestea, stabilitatea combinației amoxicilină-clavulanat depinde în principal de clavulanat, care este cel mai degradabil dintre cele două [4, 5].
Descompunerea clavulanatului de potasiu a fost studiată în numeroase lucrări [3, 4, 7, 12]. În general, substanța a fost studiată în soluții cu diferite niveluri de pH și în prezența amoxicilinei. S-a observat că stabilitatea amestecului amoxicilină/ acid clavulanic este afectată de creșterea temperaturii de la 25°C la 40°C [3]. Pe de altă parte, durata de valabilitate a amestecului crește semnificativ dacă pH-ul soluției este acidificat [4]. De asemenea, s-a observat că, în soluții, descompunerea acidului clavulanic este catalizată de produșii de hidroliză [12]. După cum se arată prin utilizarea metodei HPLC pe probe depozitate la temperaturi diferite și în condiții atmosferice diferite, descompunerea clavulanatului de potasiu în stare solidă urmează un alt mecanism: Produsele de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere formate în faza solidă nu au niciun efect catalitic [8].
Stabilitatea termică poate fi explorată și cu ajutorul termogravimetriei, care determină, printre altele, temperatura la care un material începe să se descompună sau să reacționeze [9]. Descompunerea termică a clavulanatului de potasiu solid a fost caracterizată cu ajutorul unei termobalanțe cuplate la un spectrometru FT-IR în [13]. În cele ce urmează, măsurătorile termogravimetrice sunt utilizate pentru a efectua studii cinetice ale reacției de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere.
Acest lucru permite prezicerea degradării clavulanatului de potasiu pentru condiții specifice de temperatură și timp. Cunoașterea stabilității termice și înțelegerea procesului de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere a clavulanatului de potasiu în stare solidă permit optimizarea condițiilor de depozitare a acestuia.
Experimental
Măsurătorile TGA au fost efectuate cu o termobalanță NETZSCH TG 209 F1 Libra® cu schimbător automat de probe. Din măsurarea TGA-FT-IR descrisă în [13], am aflat că proba eliberează apă de suprafață imediat ce începe măsurarea. Din acest motiv, următoarele măsurători au fost efectuate folosind creuzete închise din aluminiu. Chiar înainte de măsurare, capacul creuzetului a fost perforat automat de dispozitivul de perforare al ASC. Acest lucru împiedică eliberarea apei de suprafață de către eșantion chiar înainte de începerea măsurătorii efective, ceea ce ar falsifica valoarea masei inițiale.
Masele probelor au fost cuprinse între 4,33 și 5,04 mg. Eșantioanele au fost încălzite între temperatura camerei și 600°C la patru viteze de încălzire care variau de la 1 K/min la 10 K/min. Măsurătorile au fost efectuate într-o atmosferă dinamică de azot (40 ml/min).
Curbele TGA obținute sunt baza pentru evaluarea cinetică a reacției de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere.
Pentru aceasta, a fost utilizat programul Kinetics Neo (de la NETZSCH-Gerätebau GmbH). Acesta permite modelarea cineticii reacțiilor în una sau mai multe etape.
Acest software poate atribui fiecare etapă individuală diferitelor tipuri de reacții cu parametri cinetici proprii, cum ar fi energia de activare, ordinea reacției și factorul preexponențial. Pe baza rezultatelor, Kinetics Neo este capabil să simuleze reacția (reacțiile) pentru programele de temperatură specificate de utilizator.
Rezultate și discuții
Măsurători TGA
Figura 2 prezintă curbele TGA și DTG (prima derivată) ale măsurătorilor asupra clavulanatului de potasiu la viteze de încălzire de 1, 3, 5 și 10 K/min. Prima etapă de pierdere de masă, detectată între temperatura camerei și 120 °C, rezultă din evaporarea apei de suprafață [13]. În continuare, cele trei etape de pierdere de masă identificate între 120°C și 600°C se datorează descompunerii clavulanatului de potasiu. Acestea sunt deplasate la temperaturi mai ridicate odată cu creșterea vitezei de încălzire (influență cinetică). De exemplu, la o viteză de încălzire de 1 K/min, primul pas de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere are loc la 167°C (vârf DTG), în timp ce la o viteză de încălzire de 10 K/min, acesta are loc la 184°C (vârf DTG). Ultimul pas de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere devine mai pronunțat odată cu creșterea vitezei de încălzire: La o viteză de încălzire de 5 K/min, se observă un vârf DTG la 412°C (curbă roșie punctată), în timp ce la 10 K/min, acesta apare la 417°C (curbă neagră punctată).
Analiza cinetică a descompunerii termice
Dependența descompunerii de viteza de încălzire permite evaluarea procesului cu ajutorul software-ului NETZSCH Kinetics Neo. Figura 3 prezintă curbele de măsurare TGA între 130°C și 600°C utilizate pentru evaluarea cinetică. Eliberarea de apă de suprafață la temperaturi mai mici de 130°C nu este luată în considerare.
Cele trei pierderi de masă consecutive detectate indică cel puțin trei etape de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere. Curba DTG a măsurării la 1 K/min prezentată în figura 4 prezintă trei vârfuri la 167°C, 293°C și 368°C, dar și doi umeri cu temperaturi de debut la 241°C și 322°C. Acesta este motivul pentru care Kinetics Neo propune un model cinetic cu cinci etape consecutive de ordinul al n-lea .
Rata de reacție a fiecărui pas j este descrisă de funcția Rata de reacțiej =Aj - f(ej,pj) - exp[-Ej/RT]
Aj: factor preexponențial
Ej: energie de activare [J.mol-1]
T: temperatură [K]
R: constantă a gazelor (8,314 J.K-1.mol-1)
f(ej,pj): funcție dependentă de concentrația reactantului inițial
ej și de concentrația produsului pj
Figura 5 compară curbele TGA măsurate (linii punctate) cu curbele calculate (linii continue) ale modelului în 5 etape ales. Se obține un coeficient de corelație ridicat, de > 0,999, între datele măsurate și cele calculate.
Tabelul 1 rezumă rezultatele evaluării cinetice pentru fiecare etapă. Pierderea teoretică de masă se calculează prin înmulțirea contribuției etapei de reacție la Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere cu pierderea totală de masă care are loc în timpul descompunerii.
Prima etapă de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere, A→B, este asociată cu o pierdere de masă calculată de 11,9% și corespunde valorilor experimentale de 11%. Pierderea de masă pentru ultima etapă, E→F, se ridică la 13,9%. Aceasta este ușor mai mare decât valoarea experimentală de 11 - 12%. Aceasta înseamnă că ultima etapă de pierdere de masă începe mai devreme (< 360°C). Pierderea totală de masă a etapelor B→C, C→D și D→E este de 36,9% și corespunde procesului complex de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere în jurul valorii de 300°C (vârf DTG) din figura 2.
Tabel 1: Parametrii cinetici ai degradării termice a clavulanatului de potasiu
| Etapa de reacție | A → B | B → C | C → D | D → E | E → F |
|---|---|---|---|---|---|
| Energia de activare [kJ/mol] | 265.1 | 240.8 | 260.5 | 179.8 | 166.5 |
| Factor preexponențial | 28.6 | 21.6 | 21.7 | 13.3 | 10.5 |
| Ordinea reacției | 3.6 | 2.1 | 1.8 | 1.6 | 3.4 |
| Contribuție | 0.190 | 0.099 | 0.244 | 0.246 | 0.222 |
| Pierdere de masă teoretică | 11.9% | 6.2% | 15.3% | 15.4% | 13.9% |
Corelația bună a măsurătorilor cu reacțiile de ordinul al n-lea confirmă concluziile trase în [8] conform cărora, spre deosebire de comportamentul său de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere în soluții, descompunerea clavulanatului de potasiu în stare solidă nu este autocatalizată.
Evaluarea cinetică a fost efectuată cu un coeficient de corelație ridicat și, prin urmare, un nivel ridicat de concordanță între curbele TGA măsurate și simulate, astfel încât sunt posibile predicții privind comportamentul pe termen lung la diferite temperaturi de depozitare. Ca exemplu, figura 6 prezintă variația masei în funcție de timp pe baza modelului în 5 etape cu etape consecutive; aceasta reprezintă predicția descompunerii clavulanatului de potasiu pentru diferite temperaturi între 80°C și 150°C într-o atmosferă de azot. Odată cu creșterea temperaturii, descompunerea crește. Acest efect poate fi observat deja la o temperatură de depozitare de 90 °C (curba verde din partea superioară a graficului - figura 6).
Figura 7 prezintă stabilitatea medicamentului într-o atmosferă inertă pe parcursul a 5 ani, pentru temperaturi cuprinse între 20°C și 80°C. Se pare că nu are loc nicio pierdere semnificativă de masă în predicție pentru temperaturi de până la 60°C.
Trebuie reamintit aici că cinetica descompunerii a fost efectuată pe o probă uscată. Cu toate acestea, apa are o mare influență asupra descompunerii clavulanatului de potasiu: Depozitarea într-o atmosferă umedă deplasează descompunerea sa la temperaturi mai scăzute [10]. J. Cieleka-Piontek arată că probele de clavulanat de potasiu se descompun mai rapid dacă sunt expuse la o umiditate crescută a aerului decât atunci când sunt expuse la aer uscat și sugerează că atacul unei molecule de apă asupra grupării carbonil a inelului ß-lactam induce termoliza [8].
Pentru a valida modelul cinetic calculat de Kinetics Neo pentru predicția comportamentului de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere în condiții izoterme, o probă de clavulanat de potasiu de 9,23 mg a fost încălzită la 200°C și apoi menținută izotermă timp de două ore. Monitorizarea măsurătorii a început la 120°C pentru a exclude efectul de pierdere de masă al eliberării apei de suprafață.
Figura 8 compară pierderile de masă determinate prin măsurare cu cele determinate prin predicție (Kinetics Neo). Comparația arată buna concordanță dintre cele două curbe și, prin urmare, fiabilitatea calculului.
Concluzie
Cinetica descompunerii termice a clavulanatului de potasiu în stare solidă sub azot a fost investigată prin termogravimetrie și cinetică Neo. Un nivel ridicat de corelație între datele măsurate și cele simulate poate fi obținut prin utilizarea unui model cinetic în cinci etape consecutive, în care fiecare etapă este de ordinul n. Acest lucru permite previziuni ale comportamentului de depozitare la diferite temperaturi, profiluri de temperatură și perioade.
Rezultatele sunt validate prin compararea măsurătorilor TGA sub un profil de temperatură specificat, inclusiv segmentul izoterm, cu predicțiile calculate de Kinetics Neo.