Bevezetés
A káliumklavulanát (1. ábra) a klavulánsav sója, amely a Streptomyces clavuligerus szervezet által termelt egyik legfontosabb ß-laktám antibiotikum [1]. Önmagában valójában csak gyenge antibakteriális aktivitásra képes a legtöbb organizmussal szemben, de az amoxicillin antibiotikummal kombinálva hatékony a ß-laktamáztermelő staphylococcus baktériumokkal szemben, amelyek önmagukban rezisztensek az amoxicillinnel szemben [2, 3]. Ezért a gyógyszeriparban bevett anyag.
Az amoxicillin és a kálium-klavulanát hasonló bomlási utakat mutat. Az amoxicillin-clavulanát kombináció stabilitása azonban elsősorban a klavulanáttól függ, amely a kettő közül a jobban lebomló [4, 5].
A kálium-klavulanát Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlását számos tanulmányban vizsgálták [3, 4, 7, 12]. Általában az anyagot különböző pH-szintű oldatokban és amoxicillin jelenlétében vizsgálták. Megfigyelték, hogy az amoxicillin/klavulánsav keverék stabilitását befolyásolja a hőmérséklet 25 °C-ról 40 °C-ra történő emelése [3]. Másrészt a keverék eltarthatósága jelentősen megnő, ha az oldat pH-ját savasítják [4]. Azt is megfigyelték, hogy oldatokban a klavulánsav Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlását a hidrolízis termékei katalizálják [12]. Amint azt a HPLC-módszer alkalmazásával különböző hőmérsékleten és különböző légköri körülmények között tárolt mintákon kimutatták, a kálium-klavulanát szilárd állapotban történő bomlása más mechanizmust követ: A szilárd fázisban képződő bomlástermékek nem rendelkeznek katalitikus hatással [8].
A HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. termikus stabilitás termogravimetriával is vizsgálható, amely többek között meghatározza azt a hőmérsékletet, amelyen egy anyag bomlani vagy reagálni kezd [9]. A szilárd kálium-klavulanát termikus Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlását FT-IR spektrométerrel összekapcsolt hőmérleggel jellemezték [13]. A következőkben termogravimetriás méréseket használunk a bomlási reakció kinetikai vizsgálatainak elvégzésére.
Ez lehetővé teszi a kálium-klavulanát Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlásának előrejelzését meghatározott hőmérsékleti és időbeli körülmények között. A HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. termikus stabilitás ismerete és a kálium-klavulanát szilárd állapotban történő bomlási folyamatának megértése lehetővé teszi a tárolási körülmények optimalizálását.
Kísérleti
A TGA-méréseket a NETZSCH TG 209 F1 Libra® termomérleggel végeztük, automatikus mintaváltóval. A [13]-ban leírt TGA-FT-IR mérésből megtudtuk, hogy a minta a mérés megkezdésekor azonnal felszíni vizet bocsát ki. Emiatt a következő méréseket zárt alumíniumtégelyekkel végeztük. Közvetlenül a mérés előtt a tégely fedelét az ASC szúrószerkezete automatikusan átszúrta. Ez megakadályozza, hogy a minta már a tényleges mérés megkezdése előtt leadja a felszíni vizet, ami meghamisítaná a kiindulási tömeg értékét.
A minták tömege 4,33 és 5,04 mg között volt. A mintákat szobahőmérséklet és 600 °C között melegítettük négy fűtési sebességgel, amelyek 1 K/perc és 10 K/perc között változtak. A méréseket dinamikus nitrogén atmoszférában végeztük (40 ml/perc).
A kapott TGA-görbék szolgáltak alapul a bomlási reakció kinetikai értékeléséhez.
Ehhez a Kinetics Neo szoftvert ( NETZSCH-Gerätebau GmbH) használták. Ez lehetővé teszi az egy- és többlépéses reakciók kinetikájának modellezését.
Ez a szoftver minden egyes lépést különböző reakciótípusokhoz tud rendelni saját kinetikai paraméterekkel, mint például aktiválási energia, reakciórend és preexponenciális tényező. Az eredmények alapján a Kinetics Neo képes szimulálni a reakció(ka)t a felhasználó által megadott hőmérsékleti programokra.
Eredmények és vita
TGA mérések
A 2. ábra a kálium-klavulanáton végzett mérések TGA és DTG (első derivált) görbéit ábrázolja 1, 3, 5 és 10 K/perc fűtési sebesség mellett. A szobahőmérséklet és 120 °C között észlelt első tömegvesztési lépés a felületi víz PárologtatásEgy elem vagy vegyület elpárolgása fázisátalakulás a folyékony fázisból gőzzé. A párolgásnak két típusa létezik: a párolgás és a forrás.elpárolgásából származik [13]. Továbbá a 120°C és 600°C között azonosított három tömegvesztési lépés a kálium-klavulanát Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlásának köszönhető. Ezek a fűtési sebesség növekedésével magasabb hőmérsékletre tolódnak (kinetikus hatás). Például 1 K/perc fűtési sebességnél az első bomlási lépés 167°C-on következik be (DTG-csúcs), míg 10 K/perc fűtési sebességnél 184°C-on (DTG-csúcs). Az utolsó bomlási lépés a fűtési sebesség növekedésével egyre kifejezettebbé válik: 5 K/perc fűtési sebességnél a DTG-csúcs 412°C-on (piros szaggatott görbe), míg 10 K/percnél 417°C-on (fekete szaggatott görbe) figyelhető meg.
A termikus Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlás kinetikai elemzése
A bomlásnak a fűtési sebességtől való függése lehetővé teszi a folyamat értékelését a NETZSCH Kinetics Neo szoftver segítségével. A 3. ábra a kinetikai kiértékeléshez használt 130°C és 600°C közötti TGA mérési görbéket mutatja. A 130°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a felszíni víz felszabadulását nem vettük figyelembe.
A három egymást követő tömegveszteség legalább három bomlási lépést jelez. A 4. ábrán bemutatott, 1 K/perc sebességgel végzett mérés DTG-görbéje három csúcsot mutat 167°C, 293°C és 368°C hőmérsékleten, de két vállat is, 241°C és 322°C kezdőhőmérséklettel. Ez az oka annak, hogy a Kinetics Neo öt egymást követő n-edik rendű lépést tartalmazó kinetikai modellt javasol.
Az egyes j lépések reakciósebességét a függvény írja le: Reakciósebességj =Aj - f(ej,pj) - exp[-Ej/RT]
Aj: preexponenciális tényező
Ej: aktiválási energia [J.mol-1]
T: hőmérséklet [K]
R: gázállandó (8,314 J.K-1.mol-1)
f(ej,pj): a
kezdeti reagensej és a termék pj koncentrációjától függő függvény
Az 5. ábra a mért TGA-görbéket (szaggatott vonalak) hasonlítja össze a választott 5 lépéses modell számított görbéivel (folytonos vonalak). A mért és a számított adatok között magas, >0,999-es korrelációs együtthatót értünk el.
Az 1. táblázat összefoglalja az egyes lépések kinetikai értékelésének eredményeit. Az elméleti tömegveszteséget a reakciólépésnek a bomláshoz való hozzájárulásának és a Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlás során fellépő teljes tömegveszteségnek a szorzataként számították ki.
Az első bomlási lépés, A→B, 11,9%-os számított tömegveszteséggel jár, ami megfelel a 11%-os kísérleti értékeknek. Az utolsó lépés, E→F tömegvesztesége 13,9%. Ez valamivel magasabb, mint a 11-12%-os kísérleti érték. Ez azt jelenti, hogy az utolsó tömegveszteségi lépés korábban kezdődik (< 360°C). A B→C, C→D és D→E lépések teljes tömegvesztesége 36,9%, és megfelel a 2. ábrán látható 300°C körüli komplex bomlási folyamatnak (DTG-csúcs).
Táblázat: A kálium-klavulanát termikus lebomlásának kinetikai paraméterei
| Reakciós lépés | A → B | B → C | C → D | D → E | E → F |
|---|---|---|---|---|---|
| Aktiválási energia [kJ/mol] | 265.1 | 240.8 | 260.5 | 179.8 | 166.5 |
| Pre-exponenciális tényező | 28.6 | 21.6 | 21.7 | 13.3 | 10.5 |
| A reakció sorrendje | 3.6 | 2.1 | 1.8 | 1.6 | 3.4 |
| Hozzájárulás | 0.190 | 0.099 | 0.244 | 0.246 | 0.222 |
| Elméleti tömegveszteség | 11.9% | 6.2% | 15.3% | 15.4% | 13.9% |
A mérések jó korrelációja az n-edik rendű reakciókkal megerősíti a [8]-ban levont következtetéseket, miszerint a kálium-klavulanát szilárd állapotban történő bomlása - ellentétben az oldatokban való bomlási viselkedésével - nem önkatalizált.
A kinetikai kiértékelés magas korrelációs együtthatóval és így a mért és szimulált TGA-görbék közötti nagyfokú egyezéssel történt, így a hosszú távú viselkedésre vonatkozó előrejelzések különböző tárolási hőmérsékletek mellett is lehetségesek. Példaként a 6. ábra a tömegváltozást mutatja az idő függvényében az 5 lépcsős modell alapján, egymást követő lépésekkel; ez a kálium-klavulanát Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlásának előrejelzését mutatja 80°C és 150°C közötti különböző hőmérsékletekre nitrogén atmoszférában. A hőmérséklet növekedésével a Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlás fokozódik. Ez a hatás már 90°C-os tárolási hőmérsékleten megfigyelhető (zöld görbe a grafikon felső végén - 6. ábra).
A 7. ábra a hatóanyag inert atmoszférában való stabilitását ábrázolja 5 év alatt, 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten. Úgy tűnik, hogy 60°C-ig nem következik be jelentős tömegveszteség az előrejelzésben.
Itt emlékeztetni kell arra, hogy a bomlási kinetikát száraz mintán végezték el. A víz azonban nagy hatással van a kálium-klavulanát Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlására: A nedves légkörben történő tárolás a bomlást alacsonyabb hőmérsékletre tolja [10]. J. Cieleka-Piontek kimutatta, hogy a kálium-klavulanát minták gyorsabban bomlanak, ha megnövekedett levegő páratartalomnak vannak kitéve, mint ha száraz levegőnek vannak kitéve, és arra utal, hogy a vízmolekulának a ß-laktámgyűrű karbonilcsoportján történő támadása indukálja a termolízist [8].
A bomlási viselkedés izoterm körülmények közötti előrejelzésére a Kinetics Neo segítségével kiszámított kinetikai modell validálása érdekében egy 9,23 mg kálium-klavulanát-mintát 200 °C-ra hevítettünk, majd két órán keresztül izotermikusan tartottuk. A mérés nyomon követése 120°C-on kezdődött, hogy kizárjuk a felszíni víz felszabadulásából származó tömegveszteség hatását.
A 8. ábra összehasonlítja a méréssel meghatározott tömegveszteségeket az előrejelzéssel meghatározottakkal (Kinetics Neo). Az összehasonlítás jól mutatja a két görbe közötti jó egyezést, és így a számítás megbízhatóságát.
Következtetés
A kálium-klavulanát szilárd halmazállapotban, nitrogén alatt történő termikus Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlásának kinetikáját termogravimetriával és a Kinetics Neo segítségével vizsgálták. A mért és a szimulált adatok között nagyfokú korreláció érhető el egy egymást követő ötlépéses kinetikai modell alkalmazásával, ahol minden lépés n-edik rendű. Ez lehetővé teszi a tárolási viselkedés előrejelzését különböző hőmérsékletek, hőmérsékleti profilok és időtartamok mellett.
Az eredmények validálása a TGA-mérés összehasonlításával történik egy meghatározott hőmérsékleti profil alatt, beleértve az IzotermikusAz ellenőrzött és állandó hőmérsékleten végzett vizsgálatokat izotermikusnak nevezzük.izotermikus szegmenst is, a Kinetics Neo által számított előrejelzésekkel.