Inleiding
Verdichten wordt gedefinieerd als de "vorming van een vast preparaat met een gedefinieerde geometrie door compressie van poeder" [1]. Het comprimeren van een farmaceutisch poeder tot een tablet bestaat uit drie verschillende stappen. Eerst wordt het poeder met het actieve ingrediënt en de verschillende hulpstoffen in de matrijs gevuld. In een tweede stap wordt het poeder samengeperst. Ten slotte wordt de tablet uitgeworpen en kan hij worden verpakt.
De efficiëntie van de verwerking, vooral in de eerste stap, hangt af van de vloeibaarheid van de formulering [2]. Op hun beurt beïnvloeden veel factoren het vloeigedrag van poeders: deeltjesgrootte en deeltjesgrootteverdeling, vochtgehalte, temperatuur, interacties van de hulpstoffen met elkaar, interacties tussen het actieve ingrediënt en de hulpstoffen, enz.
Formuleringen die in de farmaceutische industrie worden gebruikt voor de productie van tabletten zijn een mengsel van verschillende poeders die met elkaar kunnen reageren en de verwerking van de tablet kunnen beïnvloeden. Hieronder bestuderen we de invloed van magnesiumstearaat op de interactie van gesproeidroogde lactosedeeltjes.
Materialen
Twee commerciële monsters werden onderworpen aan reologische analyse:
- Gesproeidroogd α-lactosemonohydraat, bestaande uit 10% tot 20% van de amorfe fase en 90% tot 80% van de kristallijne fase
- Magnesiumstearaat
Methode
Monstervoorbereiding
Versproeidroogde lactose en magnesiumstearaat werden gemeten zoals ze werden ontvangen. Drie mengsels van gesproeidroogde lactose met 1% (g/g) magnesiumstearaat werden bereid en gemeten onder dezelfde omstandigheden als de pure stoffen. De mengsels werden vlak voor de metingen bereid.
De poeders werden 10 keer handmatig afgetapt om een volume van 31 ml te verkrijgen, wat overeenkomt met 20 g lactose en lactose-magnesiumstearaat mengsel of 9,5 g magnesiumstearaat.
Reologische metingen
Een Kinexus ultra+ Prime uitgerust met een cilinderpatroon werd gebruikt om de metingen uit te voeren. Een beker met een diameter van 37 mm werd in de cilindercassette gebracht en een metalen paddle met 2 bladen (diameter: 32,5 mm, roestvrij staal 1.4404) werd gebruikt als bovenste geometrie.
Er werd een volume van 31 ml poeder in de beker gedaan. De bovenste geometrie werd in de beker gebracht met een constante hoeksnelheid van 5 rad∙s-1 en verlaagd met een constante snelheid van 1 mm∙s-1 totdat een absolute opening van 5 mm was bereikt.
Fluïdisatie
Elk monster werd onderworpen aan een fluïdisatiestap bestaande uit een afschuifviscositeitstrap tussen 100 s-1 en 3.000 s-1 gevolgd door een rustperiode van 5 minuten. Tijdens deze stap worden interacties tussen de deeltjes gereduceerd [2] en wordt de invloed van de geschiedenis van het monster gewist.
Vloeibaarheid van poeder is erg gevoelig voor verschillende factoren, zoals monsteropslag en -voorbereiding. Na de fluïdisatiestap en enkele minuten in rust, hadden alle materialen dezelfde voorbereiding ondergaan en hadden ze dezelfde voorgeschiedenis.
Amplitude Sweep
Na de fluïdisatiestap werd een amplitude sweep uitgevoerd op het poeder bij een gecontroleerde temperatuur van 25°C en een gecontroleerde frequentie van 1 Hz. Tijdens de meting werd de schuifspanning gevarieerd van 0,01 Pa tot 50 Pa. Elk materiaal werd drie keer gemeten met een nieuwe belasting.
Methode voor bepaling van de cohesie-energiedichtheid,Ec
De cohesie-energie van het poeder geeft de energie aan die nodig is om twee deeltjes die met elkaar in contact komen te scheiden. De cohesie-energiedichtheid,Ec, is de verhouding van de cohesie-energie en het volume van de deeltjes. [3]
Het kan worden bepaald als het gebied onder de curve van schuifspanning versus schuifrek die wordt gemeten in het lineaire visco-elastische gebied (LVR) van een amplitude sweep (zie ook figuur 1).
γ(kritisch): afschuifrek aan het einde van het lineaire gebied
σ´= Elastische afschuifspanning
In de LVR geldt het volgende: G´ = σ'/ γ ´
Zodat (1) als volgt herschreven kan worden:
Op een vereenvoudigde manier wordt het poeder voorgesteld als een visco-elastisch materiaal, dat zelf gekarakteriseerd kan worden als een combinatie van veren en dashpots. De stabiliteit van het materiaal, in dit geval de cohesie van het poeder, kan worden gekwantificeerd met het elastische deel (gerelateerd aan de veren) van de mechanische energie. Het viskeuze deel draagt niet bij aan de cohesie omdat de spanningen opgelegd aan de dashpots niet worden opgeslagen, maar verloren gaan als warmte.
Bijgevolg wordt de cohesie-energiedichtheid berekend met de waarden van de elastische afschuifmodulus tijdens het LVR-plateau en de rek aan het einde van het plateau.
Meetresultaten en discussie
De schijnbare afschuifviscositeit die het resultaat is van de fluïdisatiestap die is uitgevoerd op gesproeidroogde lactose wordt getoond in figuur 2. Deze neemt af met toenemende afschuifsnelheden en bereikt een plateau bij 1000 s-1. Deze onafhankelijkheid van de schijnbare afschuifviscositeit met betrekking tot de afschuifsnelheid in het hoge afschuifsnelheidsbereik laat zien dat de toegepaste afschuifsnelheid hoog genoeg was om de geschiedenis van het monster te wissen.
Figuur 3 toont de elastische afschuifmoduluskrommen die het resultaat zijn van drie amplitude sweeps uitgevoerd op gesproeidroogde lactose net na de fluïdisatiestap, voor drie verschillende ladingen. De goede herhaalbaarheid van de curven bevestigt dat de monsters dezelfde toestand hadden na de bereidingsfase.
Bij lage vervormingen blijven de curven constant: het poeder bevindt zich in het lineaire visco-elastische gebied, waar de toegepaste vervormingen niet leiden tot structurele uitval en de toegepaste afschuifspanning evenredig is met de resulterende afschuifspanning. Bij een rek van 4E-03 tot 5E-03% verlaat het materiaal het lineaire visco-elastische gebied. Dit betekent dat voor de tijdschaal van de gebruikte frequentie (1Hz), het poeder begint te vloeien.
Figuur 4 toont de krommen van de elastische afschuifmodulus die het resultaat zijn van de drie amplitude sweeps die zijn uitgevoerd op magnesiumstearaat. De waarde van de elastische afschuifmodulus in het lineaire visco-elastische plateau is bijna een decennium lager dan voor de gesproeidroogde lactose, terwijl het plateau breder is.
Figuur 5 toont de drie curven verkregen voor het mengsel. Het LVR-plafond is duidelijk korter voor dit monster dan voor lactose en magnesiumstearaat afzonderlijk.
Voor een betere vergelijkbaarheid zijn alle curven uitgezet in figuur 6.
Het einde van het lineaire visco-elastische gebied werd automatisch bepaald door de meet- en evaluatiesoftware. Hiervoor werd rekening gehouden met de punten vanaf een afschuifspanning van 1E-03%. De gemiddelde waarde van de elastische afschuifmodulus in het LVR-plateau werd bepaald samen met de afschuifspanning waarbij de elastische afschuifmodulus 5% van deze gemiddelde waarde verliest. Tabel 1 geeft een overzicht van de resultaten van de drie metingen die op elk poeder werden uitgevoerd en de berekende cohesie-energiedichtheid volgens vergelijking (2).
Tabel 1: Cohesie-energiedichtheid bepaald op de drie monsters
Materiaal | Meting | Schuifspanning [%} | Elastische afschuiving [Pa] | Cohesie-energiedichtheid [Pa} | |
|---|---|---|---|---|---|
| Individuele waarden | Gemiddelde waarde | ||||
| Gespoten gedroogde lactose | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| Magnesiumstearaat | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
Mengsel van gesproeidroogde lactose en 1% magnesiumstearaat | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
Versproeidroogde lactose heeft een lagere cohesie-energiedichtheid dan magnesiumstearaat en daardoor betere vloei-eigenschappen. Magnesiumstearaat wordt normaal gesproken gebruikt als smeermiddel om het uitwerpen van een tablet uit de matrijs na poedercompressie te vergemakkelijken. Hoewel het wordt beschouwd als een cohesief poeder, heeft het een glijdend effect bij lage concentraties [4]. Zoals verwacht laten de resultaten zien dat deze component de vloei-eigenschappen van het lactosepoeder verbetert als het wordt toegevoegd in de small concentratie van 1% gewicht. Dit gedrag is te wijten aan zijn vermogen om zich te hechten aan het oppervlak van de andere componenten van het poedermengsel, waardoor het de oppervlaktespleten kan opvullen en deeltjes met minder wrijving kan creëren, waardoor de stromingseigenschappen verbeteren [4].
Conclusie
De cohesie-energiedichtheid van drie poeders werd bepaald door middel van metingen met de NETZSCH Kinexus rotationele reometer. De methode maakt gebruik van een fluïdisatiestap gevolgd door een rusttijd voorafgaand aan de eigenlijke amplitudetest. Cohesie van het poeder is gerelateerd aan de afschuifspanning aan het einde van het lineaire visco-elastische plateau en aan de elastische afschuifmodulus in het plateau. Hoe hoger de cohesie-energiedichtheid als gevolg van de amplitude sweep, hoe slechter de vloei-eigenschappen van het poeder.
Het was mogelijk om met deze methode de invloed van een small hoeveelheid magnesiumstearaat op de stroombaarheid van gesproeidroogde lactose te onderzoeken.